Irisin对动脉粥样硬化斑块形成及血管重构的影响和机制研究

The mechanism of atherosclerosis is complex and largely unknown. Recent studies underscore the importance of endothelial dysfunction and damage for the development of atherosclerosis. Our preliminary data suggested that recombinant Irisin can enhance proliferation while inhibit apoptosis of HUVEC; It can also promote the remodeling of endothelial cells and reduced the plaque formation in ApoE-/- mice. All these studies suggested a direct association between Irisin and atherosclerosis. In this proposal, we will explore the role of Irisin in the development of atherosclerosis and vascular remodeling by more robust mechanistic studies. Attention will be paid to explore the roles of specific miRNAs, down-stream genes and the therapeutic potentials of recombinant Irisin in atherosclerosis.

动脉粥样硬化的发生机制复杂且未完全明确，血管内皮损伤在动脉粥样硬化的发生、发展过程中起着至关重要作用。我们发现Irisin具有促进其人脐静脉内皮细胞增殖并抑制其的作用；增强内皮细胞损伤修复的过程，显著降低主动脉粥样硬化斑块的形成。这些研究提示我们，Irisin可能与动脉粥样硬化的发生密切相关。本研究中，我们将探索Irisin对血管内膜损伤重构和动脉粥样硬化调控的机制；尤其是相关的信号通路，microRNA的变化、下游基因表达改变等。同时探索Irisin成为一种新型针对动脉粥样硬化的蛋白类药物的可能性。

动脉粥样硬化，一种慢性进展性的血管病，是引起冠心病、脑梗死、外周血管病的首要原因，在全世界范围内具有很高的发病率和致死率。它可由多因素共同作用引起的，其主要危险因素有高血压、高血脂、大量吸烟，还有糖尿病、肥胖和遗传因素等。动脉粥样硬化的发病机制复杂，目前尚未完全阐明，其中内皮功能紊乱和炎症起着至关重要的作用。许多研究证实内皮功能失调不但是始发因素，而且是动脉粥样硬化进展中的重要因素，具有足够存活能力和增殖能力的内皮细胞对维持内皮完整性和修复内皮损伤至关重要。所以，维持血管内皮完整性、改善和提高内皮功能是治疗和预防动脉粥样硬化的关键。近年来骨骼肌已经被确定为是一个内分泌器官。由骨骼肌在运动中或者运动后随即分泌的细胞因子，被称为肌因子，介导了锻炼对代谢和心血管系统产生的一些有益作用。Irisin，一种新发现的肌因子，是运动后由骨骼肌产生的。它主要通过促进产热基因解偶联蛋白的表达促进白色脂肪棕色化，从而增加能量消耗、调节葡萄糖稳态，与肥胖、胰岛素抵抗等密切相关。最近，越来越多的研究证实，irisin可以改善肥胖、2型糖尿病、心血管疾病患者的内皮功能。.因此，本研究的目的是通过建立小鼠动脉粥样硬化模型，研究irisin对动脉粥样硬化形成的影响；并通过体内外实验研究irisin对内皮细胞增殖、炎症、凋亡的影响，并阐明其分子机制。.本项目主要研究结果显示重组irisin可以抑制动脉粥样硬化斑块的形成；通过激活ERK信号通路进而上调miR126-5p并促进人脐静脉内皮细胞的增殖。除此之外，irisin还可抑制颈总动脉斑块中炎性细胞的浸润及炎症相关基因的表达；通过抑制ROS/p38 MAPK/NF-κB信号通路抑制ox-LDL诱导的HUVECs炎症反应及凋亡。.研究证实irisin能够通过改善内皮功能障碍抑制动脉粥样硬化的发生，可作为一个潜在的治疗策略来预防动脉粥样硬化。本研究可能为运动和运动相关的心血管获益之间提供一定的线索，为寻找新的药物作用靶点，研发治疗动脉粥样硬化的新型药物提供了理论依据。