FBP1下调c-Myc抑制胰腺癌进展的机制研究

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the most lethal cancer types worldwide.Fructose-1,6-bisphosphatase (FBP1) a key enzyme in gluconeogenesis, is down-regulated in PDAC. We demonstrated that FBP1 functioned as a tumor suppressor and inhibited PDAC progression. Oncoprotein c-Myc is up-regulated in PDAC. Here, we showed that knockdown of FBP1 up-regulated c-Myc protein levels while over-expressed of FBP1 decreased c-Myc protein levels in PANC-1 cells. The mechanism of FBP1 down-regulation of c-Myc is still unclear. The purpose of this project is to explore the mechanism of down-regulation of c-Myc mediated by FBP1. Most importantly, we intend to explore whether FBP1 could opposes PDAC progression via down-regulation of c-Myc and develop new therapeutic strategies to treat pancreatic cancer.

果糖-1，6-二磷酸酶1（FBP1）作为糖异生途径的限速酶参与细胞内葡萄糖代谢的调控。研究显示FBP1在胰腺癌中表达下调并且参与阻遏胰腺癌进展,但FBP1是如何抑制胰腺癌进展的分子机制目前尚不清楚。原癌基因 c-Myc 在胰腺癌中高表达但受多种因素的调控。我们前期实验结果发现在胰腺癌细胞系 PANC-1 中，敲低 FBP1 后 c-Myc 蛋白水平升高，而过表达 FBP1 后 c-Myc 蛋白水平下降。因此我们推测 FBP1 参与 c-Myc 在胰腺癌细胞中的调控。本项目拟在前期工作基础上系统地研究 FBP1 下调 c-Myc 的分子机制以及明确 FBP1 能否通过下调 c-Myc 影响胰腺癌进展，最终为揭示FBP1新的抑癌机制和为探寻胰腺癌防治的分子靶点提供理论依据。

胰腺癌是一种高度恶性的消化道肿瘤，目前尚无有效治疗胰腺癌的药物。探索影响胰腺癌发生发展的致病基因有助于为发现胰腺癌新的治疗靶点提供理论依据。首先，我们围绕本项目的主要研究内容“FBP1通过下调c-Myc促进胰腺癌进展的机制研究”，揭示FBP1通过抑制ERK信号通路下调胰腺癌细胞内c-Myc的表达阻碍胰腺癌增殖；其次，我们发现CDK5/PES1/BRD4信号轴和FASTKD2/BRD4信号轴分别参与胰腺癌细胞内c-Myc的转录调控；第三，我们阐明BRD4-NCOR2/HDAC10-DUB3-BRD4环状信号轴调控肿瘤细胞对BET抑制剂耐药的分子机制；最后，我们发现RB/p65信号轴、FBP1/STAT3信号轴、以及HAT1/BRD4信号轴参与调控胰腺癌细胞内PD-L1的表达。综上所述，我们揭示了FBP1、PES1或FASTKD2参与调控胰腺癌细胞内c-Myc的表达，同时发现了肿瘤细胞内DUB3稳定BRD4，鉴于BRD4和c-Myc的表达水平是影响肿瘤细胞对BET抑制剂敏感性的重要因素，这些发现为提出改善BET抑制剂抗肿瘤效果的联合用药方案提供了理论依据。此外，针对胰腺癌中PD-L1分子调控机制的研究，可部分揭示PD-1/PD-L1单抗对胰腺癌治疗效果不佳的分子机制，为今后胰腺癌免疫治疗药物的开发提供了理论依据。