NF-κB炎症信号通路对支架与血管壁之间相互作用与调控的影响

There were still some major adverse cardiac events after percutaneous coronary intervention, such as poor neointimal healing, in-stent restenosis and in-stent thrombosis. Some studies indicated that the vascular wall inflammation may be the important factor for the stent neointimal healing. However, further intensive study is needed. In this project, the hypothesis was first advanced: A mechanism of the interaction and regulation between the NF-κB inflammation pathway and the artery wall after stent implantation should exist. After different stents implantation in animal models with various lesions, expression levels of NF-κB and its related inflammation metabolites in vessel wall and peripheral blood and relationship between NF-κB and the neointimal healing will be examined using intravascular imaging technique, pathology technology and metabonomics. The aim of this study is to find the key time target point and cell target for intervention of NF-κB pathway. We will also regulate the vascular wall inflammation by intervention of NF-κB pathway after stent implantation to discuss the regulating mechanism of the NF-κB pathway on stent neointimal healing. Our project will provide new trains of thought for designing new stent system and for prevention of clinical major adverse cardiac events after coronary artery stent implantation.

冠脉支架植入后仍存在支架内膜愈合不良、再狭窄及血栓形成等严重不良事件。相关的研究表明动脉壁的炎症反应可能是影响支架内膜愈合的重要因素，但目前缺乏深入系统的研究。本项目首次提出假说：支架内膜愈合与血管壁NF-κB炎症通路存在着相互作用与相互调控机制。本研究拟在动物模型中，于不同病变基础上植入不同类型支架，结合血管内影像学技术、病理学检测技术及代谢组学检测技术，研究不同阶段NF-κB、相关炎症代谢产物在血管壁内及外周血中的表达水平变化，确定NF-κB炎症通路的基础状态及支架植入后此信号通路的演变曲线，评价其与支架内膜愈合的关系，寻找与血管壁NF-κB变化曲线相关的生物标记物，并判定干预此信号通路的关键时间靶点及细胞靶点。同时通过干预NF-κB通路，调节血管壁的炎症反应，探讨NF-κB通路对支架内膜愈合过程的调控机制。本项目将为解决临床支架植入后不良事件的发生及新型支架系统的研发提供新的思路。

冠脉支架植入后仍存在支架内膜愈合不良、再狭窄及血栓形成等严重不良事件。动脉壁的炎症反应是影响支架内膜愈合的重要因素，但目前缺乏深入系统的研究。既往研究表明：NF-κB在多种生理及病理情况下发挥炎症调节作用，动脉粥样硬化与支架术后的炎症和血栓形成过程可能具有共同的NF-κB信号通路。本项目首次提出假设：冠心病支架植入术后内膜愈合情况与NF-κB信号通路相关，内皮愈合不良、支架内再狭窄和支架内血栓形成等不良事件的发生与NF-κB信号通路存在着相互调控机制。本研究在动物模型中，于不同病变基础上植入不同类型支架，结合血管内影像学技术、病理学检测技术及代谢组学检测技术，研究不同阶段NF-κB、相关炎症代谢产物在血管壁内及外周血中的表达水平变化，评价其与支架内膜愈合的关系，寻找与血管壁NF-κB变化曲线相关的生物标记物，同时通过干预NF-κB通路，调节血管壁的炎症反应，探讨NF-κB通路对支架内膜愈合过程的调控机制。本项目通过基因、蛋白及免疫应答等水平证实不同病变基础中，脂质斑块炎症激活程度显著升高，不同支架植入后结果显示无聚合物涂层的药物洗脱支架炎症激活水平降低，阐明了聚合物涂层是支架植入术后诱发炎症激活的关键因素及其变化规律。同时筛选出新型抗炎性细胞因子IL-35表达水平与内膜愈合情况和炎症水平密切相关。代谢组学方法进一步证实氨基酸及脂质代谢与支架后炎症激活及支架内膜愈合情况密切相关的生物学标志物，并进行体外实验验证，为探讨内源性物质对支架内膜愈合的影响提供理论依据。本项目进一步阐明通过外源性药物及细胞因子等干预炎症信号通路的激活，促进支架后早期内皮化和新生内膜稳定性，显著降低支架内膜愈合不良、再狭窄及血栓形成等严重不良事件的发生。本项目为解决临床支架植入后不良事件的发生及新型支架系统的研发提供新的思路和治疗策略。