基于多源数据融合及协同过滤的药物重定位研究

It is of great significance for the study of drug repurposing or drug repositioning to reduce the development cycle of drug discovery, as well as shorten the related cost, and complete the annotations of drug functions. Based on a comprehensive survey of the current drug repositioning methodologies, a novel drug reposition schema is proposed based on the multple data sources integration and collaborative filtering. Through a systematically integration of the large-scale biological and pharmological data avaliable for drug and disease descriptions, a complete and elaborated representations for these two entites are presented. Then based on the idea of "collaborative filtering" in social network, a novel multiple link mining approach to elucidate drug-disease relationship is investigated. Finally the computational schma and software with hetergenous data integration and collaborative-filtering-based association minings are developed. The prelimilary wet experiments will be performed to validate the drug reposition results on specific cancer cell lines for the drugs with predicted anti-cancer effects. The ideology and methodology studied in our project will definitely provide important clues for the development of novel drug reposition technology.

深入研究已获批准的药物，充分发掘已有药物的新用途(drug repurposing)，或者说对药物进行重定位(drug repositioning)，对于缩短新药研发的周期、降低研发风险、缩减研发费用、完善药物功能分析具有重要的意义。在对于现有药物重定位的方法、手段及不足的系统整理和总结的基础上，本项目提出一种基于多源信息融合及协同过滤的药物重定位计算模型。通过计算模型整合药物--疾病两个层面积累的多源异质数据，形成药物及疾病的完备描述；同时引入社交网络中的协同过滤思想，探索新的药物重定位中药物--疾病之间多对多关联关系的挖掘方法。最终形成一个包括异质数据融合及协同过滤关联挖掘的药物重定位的计算框架，开发相应的软件工具，最后在预测的重定位结果中拟选取抗癌药物在特定细胞株水平进行初步的湿实验验证。项目的研究思路和方案，将为药物重定位技术的发展提供重要的指导意义。

研究已获批准的药物，充分发掘已有药物的新用途(drug repurposing)以及组合用药(drug combination)的有效预测，对于缩短新药研发的周期、降低研发风险、缩减研发费用、完善药物功能分析具有重要的意义。本项目在已有工作基础上，（1）提出及完善了一种基于多源信息融合及协同过滤的药物重定位计算模型。通过计算模型整合药物--疾病两个层面积累的多源异质数据，形成药物及疾病的完备描述；同时引入社交网络中的协同过滤思想，提出一种包括异质数据融合及协同过滤关联挖掘的药物重定位的计算框架, 并初步探讨了小分子定向生成的深度学习模型；（2）将该重定位框架拓展至两个药物的组合用药筛选过程中，基于癌症细胞系转录组测序数据，开发了一种抗肿瘤药物组合用药的筛选平台。筛选获得了一组可以和临床顺铂类药物进行联用的抗胃癌组合用药候选，并且在胃癌细胞系和小鼠模型上获得了初步的验证；（3）将药物重定位和组合用药筛选拓展至肿瘤免疫治疗领域，基于肿瘤测序数据（基因组，转录组，宏基因组，单细胞转录组等）综合开发了肿瘤新生抗原筛选以及肿瘤免疫微环境调控的小分子重定位以及组合用药筛选计算框架。(4) 基于单细胞CRISPR screening数据，开发了一种面向细胞扰动的大规模筛选数据分析计算流程，用于获取和用药或特定表型相关靶点排序，为用药的耐药性，敏感性以及药物新功能预测提供支持。该项目的成果对于完善个体化用药以及肿瘤精准治疗提供了有益的指导，具有重要的科学和转化价值。