基于多源数据关联分析的缺血性心脏病药物重定位研究

Ischemic heart disease (IHD) is a leading cause of death worldwide. The approved IHD drugs have limited efficacy and significant side effect. Compared with traditional drug R&D, drug repositioning is of low risk, short cycle, small investment and high rate of clinical translation. Drug repositioning leveraging biomedical data can precisely result in IHD drug candidates for the pre-clinical and clinical trials. We developed a drug repositioning method based on gene co-expression and built a drug-disease relationship database and web-server. To systemically carry out drug repositioning for IHD, we will integrate the gene expression and cell painting profiles of more than 20 thousands compounds in the LINCS database using multi-view learning to mine the correlation between all compounds and screen drugs similar with approved IHD drugs. Additionally, we will discover candidate IHD drugs using multi gene expression profiles of IHD based on anti-correlation analysis between drug and disease. These IHD drug candidates will be verified using animal models. The collective experiments for screening candidate IHD drugs in silico and in vivo can accelerate the pace of the clinical translation of these candidates. By exploring new methods for computational drug repositioning and bringing about candidate IHD drugs, this proposal has theoretical significance and the value of clinical translation.

缺血性心脏病是影响人类健康的重大慢性疾病之一，当前药物疗效有限、副作用明显。相比于经典的药物开发策略，药物重定位具有风险低、周期短、投资少、临床转化率高的优点。基于生物医药大数据的药物重定位能够更精准地筛选预临床和临床的缺血性心脏病候选药物。我们前期提出了一个基于基因共表达的药物重定位方法，构建了一个关联药物和疾病的数据库和网络服务器。为了系统地对缺血性心脏病进行药物重定位分析，本项目拟基于多视角学习方法融合LINCS数据库中2万多个化合物的基因表达谱和细胞图像谱，挖掘化合物之间的相关性，筛选与已知缺血性心脏病药物相似的候选药物，同时基于药物-疾病表达谱反相关关系分析多组缺血性心脏病基因表达谱鉴定候选药物，并在动物模型上评估验证所筛选的候选药物。项目研究有助于探索新的药物重定位策略方法，有望为缺血性心脏病防治提供新的候选药物，具有重要的理论意义和临床转化价值。

心血管疾病是全球死亡和导致残疾的主要原因，其中，缺血性心脏病占比接近50%（2019年数据）。因此，防治缺血性心脏病是预防心血管疾病的重中之重。当前的防治缺血性心脏病的药物主要包括利尿剂、β受体阻滞剂等，但是已有防治药物体系因疗效欠佳、副作用大等仍有较大提升空间。充分挖掘扩展已上市药物在心血管疾病领域的适应症是高效防治该疾病的重要思路，因此本项目基于生物医药大数据，面向缺血性心脏病开展老药新用研究，对于缺血性心脏病的防治具有重要意义。本项目开展了1）缺血性心脏病的计算药物重定位：研究了心肌梗死、非ST抬升的和ST抬升的不稳定型心绞痛的关键基因共表达簇，鉴定了多个心血管相关的信号通路及免疫与细胞粘附等通路，基于所开发的共表达基因富集分析方法cogena无先验知识地恢复多种类型的心血管疾病药物，包括ACE抑制剂依那普利拉、β受体阻断剂普萘洛尔等。筛选多种其他可用于防治缺血性心脏病的候选药物，包括精神类药物丙氯拉嗪、帕金森药物吡贝地尔、糖尿病药曲格列酮、钠钙交换剂苯扎明等；2）慢性心衰与药物基因表达谱关联分析的计算药物重定位：开展慢性心衰患者外周血转录组二代测序分析，使用cogena、连接图等药物重定位方法，发现补体与凝血级联通路异常与心衰高度相关，恢复了美伐他汀等多种治疗心血管疾病药物，筛选了多巴胺受体拮抗剂spiramide等多种防治缺血性心脏病的候选药物；3) 融合基因表达谱和图像谱相似网络并基于标签传播算法鉴定网络社团，发现格列本脲等缺血性心脏病候选药物；4）开展了低氧环境模拟缺血性心脏病对大鼠肝脏的影响及药物重定位研究，筛选了硫利达嗪等多个治疗精神类疾病的药物；5）基于细胞存活率和凋亡率实验的初步验证苯扎明、吡贝地尔和前列地尔在防治缺血性心脏病方面的作用；6）优化更新所开发的药物重定位方法cogena并拓展应用，包括牙周炎、新冠肺炎等疾病。该项目的成果对于完善缺血性心脏病精准防治体系提供了有益的指导，具有重要的科学和转化价值。