核因子HMGB1在非酒精性脂肪肝发生发展中的作用及机制研究

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a genetic-environment-metabolic stress factors caused clinicopathological syndrome. The accumulation of fat in liver cells is the main performance of NAFLD. It is the largest liver disease of developed countries and affluent areas. In our country, it is the second liver disease now, only after viral hepatitis. The study of NAFLD pathogenesis, and treatment strategies in recent years has also become a hot spot in international. Our previous study has reported that TLR4 endogenous ligands High-mobility group box1(HMGB1) may play an important role in the activation of TLR4 in hepatocytes in the early stage of NAFLD. The present study, we hope to explore further on the basis of the pre-discovery of TLR4 endogenous ligands including HMGB1 expression in the process of NAFLD, and also the role in TLR4 signaling transduction pathway activation; we hope to further investigate the underlying mechanism of HMGB1 release and the possible role of mediating the "cross talk" between the liver parenchymal cells and non-parenchymal cells; Finally, we wish to further explore the use of HMGB1 blocking antibody to treat or relieve the process of NAFLD. We want to provide a new strategy to overcome the NAFLD which are one of the major problems that affect human health.

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一种由遗传-环境-代谢应激等相关因素所致的以肝细胞内脂肪堆积为主要表现的临床病理综合征。NAFLD是发达国家和富裕地区的第一大肝病，在我国是病毒性肝炎之后的第二大肝病，对于其发病机制、治疗策略的研究近年来也成为国际上的热点前沿问题之一。我们的前期研究发现TLR4内源性配体高迁移率族蛋白1（HMGB1）在NAFLD早期阶段可能起到活化肝细胞TLR4的重要作用。通过本项研究，我们希望在前期发现的基础上进一步系统地探讨包括HMGB1在内的TLR4内源性配体在NAFLD发生、发展过程中的表达和作用；进一步探讨HMGB1释放的机制以及其可能介导肝实质细胞与非实质细胞之间"cross talk"的作用与机制；最后，我们希望进一步探讨利用封闭性抗体封闭释放的HMGB1对于缓解、治疗NAFLD的作用，以期为克服NAFLD这一影响人类健康的重大难题提供新的策略。

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一种由遗传-环境-代谢应激等相关因素所致的以肝细胞内脂肪堆积为主要表现的临床病理综合征。NAFLD是发达国家和富裕地区的第一大肝病，在我国是病毒性肝炎之后的第二大肝病，对于其发病机制、治疗策略的研究近年来也成为国际上的热点前沿问题之一。本项目通过TLR4 内源性配体表达谱检测、HMGB1作用研究、HMGB1表达升高、释放机制探讨以及HMGB1 封闭性抗体的应用，来研究核因子HMGB1在非酒精性脂肪肝发生发展中的作用及机制。我们发现，在非酒精性脂肪性肝病早期阶段，肝细胞内的TLR4内源性配体HMGB1表达升高并且分泌出去，促进了肝脏的炎症反应。通过中和性抗体封闭HMGB1的作用，能够有效的缓解由非酒精性脂肪肝导致的肝脏炎症。我们发现，HMGB1的表达升高可能受到两个水平的调节：（一），转录水平：游离脂肪酸（主要是棕榈酸PA）通过特定途径能够活化JNK1/JNK2，诱导其下游ATF2的入核，促进HMGB1的转录。（二）转录后调节：游离脂肪酸（主要是棕榈酸PA）通过特定途径抑制miR-200b-3p /200a-3p/429的表达，解除miRNA-200家族对HMGB1 mRNA的转录后抑制作用，更进一步的导致HMGB1表达的升高。更重要的是，升高表达及分泌出胞外的HMGB1能够活化TLR4信号转导通路，一方面通过NF-KB途径促进炎症因子的释放，另一方面促进了JNK1/JNK2的活化，以正反馈循环的形式促进了HMGB1的表达。围绕HMGB1的多重调控，可能是非酒精性脂肪性肝病早期阶段的重要的分子事件，我们的研究有望为克服NAFLD这一影响人类健康的重大难题提供新的策略。