成纤维细胞生长因子21在非酒精性脂肪肝发生发展中的作用机制

非酒精性脂肪肝（NAFLD）的患病率正不断上升，但其发病机制尚未明了，近年来，细胞因子参与NAFLD发病的机制受到关注。主要由肝脏产生的成纤维细胞生长因子21（FGF21）是参与代谢调控的新细胞因子，我们的前期研究发现：人体内FGF21的升高与肝脏内脂肪蓄积直接相关，体外研究中，在脂肪酸处理下，肝细胞内FGF21的产生呈现时间和剂量依赖性增加。然而，FGF21参与NAFLD发生发展的方式和作用机制未知。本课题拟以此前期发现为基础，用高脂高胆固醇饮食诱导小鼠研究FGF21水平在NAFLD病程中的动态变化与机制；用FGF21基因敲除小鼠研究FGF21参与肥胖相关NAFLD病程的分子机制。并在前期横断面调查的基础上，通过人群队列5年前瞻性研究，分析FGF21对NAFLD的预测价值。本研究将明确FGF21参与NAFLD发生发展的机制，并有希望为NAFLD的早期诊断和预测提供血清指标。

成纤维细胞生长因子21（FGF21）主要由肝脏产生，是参与代谢调控的新细胞因子，前期研究发现：人体内FGF21的升高与非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者肝脏内脂肪蓄积程度正相关。然而，FGF21 参与NAFLD 发生发展的方式和作用机制未知。本项目发现NAFLD与内质网应激增加密切相关，同时发现在肥胖小鼠肝脏中FGF21的分泌显著升高。给予小鼠腹腔内注射内质网应激诱导剂衣霉素后可导致其出现肝脂肪变，同时伴有适应性未折叠蛋白响应（UPR）三条关键通路的激活和FGF21表达的升高。进一步研究发现，UPR 的IRE1α-XBP1通路可以直接激活Fgf21的转录表达。而给小鼠注射重组FGF21蛋白可以减轻衣霉素诱导的肝脂肪变，并且缓解了UPR的eIF2α-ATF4-CHOP 这一条信号通路。这些结果提示FGF21不仅是内质网应激激活的UPR的一个下游调控分子，并且能通过负反馈缓解内质网应激，发挥有益于肝脏脂肪代谢的作用。进一步研究发现内质网应激引起肝脏中FGF21的共受体βklotho表达上升，后者反馈性抑制内质网应激，有利于机体代偿性缓解肝内脂代谢紊乱。转化到临床研究，本项目在2008年上海NAFLD患病的横断面调查的基础上，于2012年初完成了对该人群队列的前瞻性研究，平均随访期3年。发现进展为NAFLD的人群，其基线时的血清FGF21水平较对照人群已升高了约50%，且在三年后继续上升。NAFLD的发病率随基线FGF21水平升高而升高。血清FGF21水平是NAFLD的独立预测因素，FGF21和BMI组成的FGF21模型可以预测三年后NAFLD的发病风险，由于NAFLD的常用检查手段超声对30%以下脂肪变的敏感性很低，提示血清FGF21检测可能对NAFLD的早期诊断具有应用前景，有望成为NAFLD的新型生物标志物。NAFLD是临床上导致肝损伤的最常见病因，课题实施过程中，除了发现FGF21在早期NAFLD中的显著改变，我们还发现在肝损伤中FGF21也显著升高，于是在原有工作的基础上，本项目增加了肝脏缺血/再灌注损伤与FGF21的关联研究，发现肝移植术后患者血清FGF21水平迅速升高，FGF21是肝移植病人缺血/再灌注损伤的潜在标志物。本项目还研究了同为内分泌FGF的FGF19在调节肝脏糖代谢中的作用，FGF19在人体促进肝糖合成及抑制肝糖异生方面起重要的作用。