IRF2BP1调控cGAS-STING信号通路和结肠癌发生及转移的机制研究

Colorectal cancer is a frequent malignant tumor and it is widely believed that inflammation is one of the major causes. Inflammation and damage can lead to tumor cell death and the DNA release, which DNAs can be recognized by the antigen presenting cells, then activated the cGAS-STING pathway, and the production of type I interferon and trigger the formation of tumor microenvironment. However, regulators of this pathway and the molecular mechanisms cGAS-STING pathway regulates cancer development are still poorly understood. We found that IRF2BP1 is a potential regulator of cGAS-STING pathway and we found IRF2BP1 is relevant to metastasis of colorectal cancer in cinical specimens. So in this research we will elucidate the mechanistic role of IRF2BP1 in regulating the cGAS-STING pathway, to explore the contribution of IRF2BP1 to the developing of colitis and CAC by IRF2BP1 and STING conditional knock-out mice, try to find the activator of IRF2BP1, to valuated whether it will promote the therapeutic effect of activator of STING; at last we will combined with the clinical messages from patients, to analysis levels of IRF2BP1、cGAS、STING as a group of molecular markers .This work will promote the understanding of the inflammation induced cancers and provide new insights to Colorectal Cancer.

结直肠癌是消化道恶性肿瘤之一，其发生与肠道免疫密切相关。而cGAS-STING介导的胞内DNA识别通路是当前自身免疫疾病的研究热点，但关于其在肿瘤发生中的作用鲜见报道。我们研究发现IRF2BP1是cGAS信号通路的潜在调控因子，并在临床样本中发现IRF2BP1表达与结直肠癌的转移呈负相关。基于上述发现，本项目将深入研究IRF2BP1在cGAS信号通路中的功能及其调控的分子机制；构建IRF2BP1与cGAS的基因编辑小鼠以及细胞，建立结肠癌原位及转移癌模型和肠炎相关肠癌模型，评价IRF2BP1在炎性肠病向肠癌转化以及结肠癌转移中的功能。结合临床将IRF2BP1、cGAS、STING三者作为分子标志物群，与患者的临床诊治及预后信息进行相关性分析。以上努力将阐明IRF2BP1通过cGAS调控炎症诱导肿瘤发生及转移的新机制，填补cGAS信号通路在肿瘤研究中的空白，为临床结直肠癌的诊治提供新的靶点。

cGAS-STING介导的胞内DNA识别信号通路是近年抗病毒免疫以及自身免疫疾病中的研究前沿。但关于其识别肿瘤DNA激活肿瘤免疫在肿瘤发生发展过程中的作用鲜见报道，我们研究发现泛素E3酶IRF2BP1是cGAS-STING信号通路的潜在调控因子，并在临床样本中发现IRF2BP1表达与结直肠癌的转移呈负相关。基于上述发现，我们在机制研究中进一步确证IRF2BP1与cGAS的相互作用，发现IRF2BP1的缺失会导致巨噬细胞对双链DNA以及polyI：C诱导的干扰素beta生成减少。明确 IRF2BP1对cGAS具有泛素化修饰，但Ub并不影响IRF2BP1与cGAS的相互作用，需要寻找新的调控机制，我们通过质谱鉴定到一个泛素E3酶RINCK能够介导cGAS发生泛素化，RINCK的缺失，会显著抑制下游IRF3的磷酸化以及部分抑制TBK1的磷酸化，并发现RINCK能够介导cGAS发生单泛素化，并进一步发现RINCK能够促进 抗DNA病毒的免疫反应发生。肿瘤发生相关研究中，我们发现相比野生型小鼠，cGAS基因全身敲除小鼠对于2.5%DSS诱导的结肠炎易感性较低并对DNA损伤药物AOM联合DSS诱导的肠炎相关肠癌易感性较低。同时我们在oncomine等数据库中分析IRF2BP1在正常结直肠以及结直肠癌中的表达水平。本项研究发现了新的cGAS信号通路调控因子，有助于填补cGAS信号通路在肿瘤研究中的空白，将有可能为临床结直肠癌的诊治提供新的靶点。