调控巨噬细胞功能提高纳米粒子肿瘤靶向性

Nanoparticles have been intensely pursued for imaging contrast and anti-tumor drug delivery for a long time. The integration of imaging diagnosis and treatment of the nanoparticles would facilitate the nanoparticle’s application in the early diagnosis and tumor treatment. However, their delivery efficiency remains low despite numerous innovations in nanoparticle manufacturing including materials, particle size, surface physicochemistry and targeting moieties. A major reason for this shortfall is their unintended uptake by reticular endothelial system (RES) in the liver, spleen, lung, lymph nodes, etc., which competes with the intended targets. Here we demonstrate a new strategy for manipulation of macrophage function to substantially delay blood clearance and increase tumor accumulation of nanoparticles with different surface properties.

纳米粒子作为一种影像造影剂和抗肿瘤药物载体，同时实现成像和化疗一体化，为肿瘤的早期诊断及及时治疗提供了可能。但进入循环系统的纳米粒子，极易被网状内皮系统（RES）即肝的Kupffer细胞，脾的吞噬细胞等识别并吞噬，被动地分布于RES分布集中的肝、脾、淋巴等部位，从而降低了纳米粒子的肿瘤靶向性。因而如何提高纳米粒子循环中的递送一直都是研究的热点。本研究在前期研究工作的基础上，进一步优化和发展一种可以调控巨噬细胞吞噬功能的粒子，高效、可逆、可调控的抑制巨噬细胞的吞噬功能，以期显著提高纳米粒子在循环中的半衰期及肿瘤靶向效果。从而扩大纳米粒子的临床应用前景。

对肿瘤的早期诊断，对有效治疗的监控方法还有待发展。因此对肿瘤治疗的新的方法，需要进一步深入研究。肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophages, TAMs）可通过调节肿瘤微环境，影响肿瘤细胞的转移，其主要通过帮助转移前微环境的形成、免疫抑制作用及影响肿瘤干细胞的自我更新来实现对肿瘤微环境的调控的。因此靶向TAMs，可以改变肿瘤免疫抑制环境，实现肿瘤治疗有效性。.影响循环途径递送纳米粒子到肿瘤的TAMs的最大问题是，纳米粒子容易被单核吞噬系统（RES）内的吞噬细胞识别、吞噬，从而减少了纳米粒子在肿瘤中的聚集，减低了纳米粒子递送的药物的有效药物浓度。为了靶向TAMs表达的CD206分子，纳米粒子表面连有mannose。但是CD206在RES系统的吞噬细胞表面也有一定表达。因此为了逃逸RES系统吞噬细胞的识别、吞噬，本项目在之前的工作基础上，发展了一种新型高效的靶向TAMs的纳米粒子递送系统。该高效的靶向TAMs的纳米粒子递送系统，利用PLGA生物相容性好，载药率高，形成的纳米粒子大小均一，并在循环中稳定等特点，作为纳米粒子基本材料。长链PEG有很好的亲水性，可避免循环中蛋白黏附，减少RES系统识别吞噬，用于修饰PLGA纳米粒子表面。PEG与PLGA之间以腙键连接，可以在肿瘤微环境（pH 6.8）断裂，由此在肿瘤微环境暴露被PEG遮盖的mannose,来识别靶向TAMs，并发挥作用。新型的靶向TAMs的纳米粒子，显著降低了肝脏、脾脏对纳米粒子的吞噬，高效递送纳米粒子装载的药物到肿瘤内TAMs，并发挥作用。肿瘤生长显著抑制，生存率显著延长。.利用肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤缺血乏氧区域富集的特点，合成并靶向递送多功能透明质酸二氧化锰探针（Man-HA-MnO2 NP）到肿瘤缺血乏氧区域。我们发现探针携带的透明质酸对肿瘤相关巨噬细胞有表型转化的功能，使肿瘤相关巨噬细胞表型由辅助肿瘤恶性转化的M2型转化为具有肿瘤杀伤抑制功能的M1型，并释放出大量的双氧水（H2O2）不仅对肿瘤有杀伤作用，而且促使探针携带的MnO2 反应释放出大量O2 ，缓解了肿瘤的乏氧状态显著提高肿瘤化疗的有效性。