不对称催化构建氧化吲哚C3位季碳手性中心的新方法开发及其在天然产物和药物分子全合成中的应用研究

具有3,3-双取代氧化吲哚结构单元的天然产物大多具有强烈的生物活性，且C3位季碳手性中心的取代基和绝对构型对活性影响巨大。对其的研究已经开发出系列抗癌抗肿瘤药物。利用不对称催化的方法合成这类结构单元，高效合成相关天然产物及类似物，有助于研究结构与性质的关系，加快新药开发。本项目针对构建该类季碳手性中心的催化效率和立体控制难题展开研究，拟利用手性金属催化和有机催化的协同作用策略，分别活化参加反应的亲电和亲核试剂，从而改善构建季碳手性中心的催化效率和立体控制，并借此实现无保护基的合成。本项目旨在开发基于3-取代的3-羟基氧化吲哚 、3-取代的氧化吲哚，以及靛红或靛红亚胺的系列不对称催化的新反应，高效构建氧化吲哚C3位全碳或杂原子取代的季碳手性中心，并应用于maremycin A-B，elacomine,Chartelline A-C等相关天然产物及药物分子AG-041R的全合成研究。

药物优势骨架3,3-双取代氧化吲哚结构单元的高效多样性构建，特别是不对称催化构建其C3位四取代碳手性中心，是有机化学的一个前沿研究热点课题，具有重要的学术研究意义和潜在应用价值。.通过本项目实施，我们发展了系列高效合成3,3-双取代氧化吲哚的新方法，并开发一些新的手性催化体系，为进一步研究奠定良好基础。其中，基于双炔体系去对称化策略来研究不对称铜催化的炔烃与叠氮的环加成反应，金催化的重氮与烯烃的不对称环丙烷化反应，具有较好的原创性，成功用于全碳季碳氧化吲哚的不对称催化合成；发展了两种新型的不对称催化串联反应，实现了螺环氧化吲哚的高选择性构建；另外，还发展了氟代烯醇硅醚、TMSCN、硝基烷烃等对靛红或靛红亚胺的不对称亲核加成反应，实现了3-羟基或3-胺基季碳氧化吲哚的高选择性合成；此外，进一步设计合成了新型手性（次）膦酰胺-叔胺双功能催化剂，并将其应用于C3硫原子取代氧化吲哚的不对称催化合成中。利用所发展的不对称催化新反应，成功实现了天然产物Convolutamydine E二氟类似物以及spirohydantoin I的全合成。.通过本项目研究，在国际著名期刊上发表标注基金号的SCI论文29篇，包括J. Am. Chem. Soc. 2篇；Angew. Chem. Int. Ed. 3篇；其中10篇影响因子大于5.0。获已授权中国发明专利3项，申请中国发明专利1项，超额完成预期目标。项目执行期间，负责人应Wiley出版社邀请出版专著《Multicatalyst System in Asymmetric Catalysis》；应邀担任《Organic Biomolecular Chemistry》和《化学学报》等国际学术期刊顾问编委；在国际和国内学术会议分别做十一次和四次邀请报告；2014年当选英国皇家化学会会士；2015年获The CSJ Asian International Symposium Distinguished Lectureship Award。.项目研究工作在国际上已产生一定影响，特别是基于双炔体系的炔烃和叠氮的不对称去对称化反应已被同行应用。