模拟“氧负离子穴”：基于中性多齿配体的手性三核金属络合物的设计、开发及其应用初探

本项目计划模拟"氧负离子穴"活化羰基的酶催化机制，开发一系列由中性多齿配体形成的手性三核金属络合物，针对基于酮羰基转化的不对称C-C键形成反应中目前尚未解决的催化活性和立体控制的难题开展研究。我们期望由手性三核金属络合物形成的手性"氧负离子穴"催化体系具备以下双重功能：第一、位置合适的两个金属离子可以与酮羰基氧上的两对孤对电子作用，双重活化酮羰基。此外，手性三核金属络合物独特的手性诱导环境可能会取得更好的立体控制。第二、在反应过渡态中，第三个金属离子可以稳定羰基氧上产生的部分负电荷，从而稳定反应的过渡态，降低反应的活化能，进一步提高催化性能。我们计划首先开发一系列由中性多齿配体形成的手性三核金属催化剂，表征其结构并通过模型反应筛选出一个优秀的体系进行进一步的催化剂优化改造，力图发展出一个高效实用的新型手性三核金属催化剂体系，成功应用到酮羰基转化中的不对称C-C键形成的反应中。

首先非常感谢基金委青年基金的资助。在该项目的资助下，我们按计划进行了多方尝试，并通过该项目的实施为我们今后的研究工作奠定了较好的基础。项目研究成果在J. Am. Chem. Soc.; Angew. Chem. Int. Ed.; Chem. Sci.等国际著名期刊上发表标注基金号的SCI论文18篇（其中两篇为封面文章），并有4篇文章被Synfacts作为亮点工作介绍，截止2012年底，已被他引289次。研究论文单篇他引最高达48次，另有一综述他引达159次。基于上述成果，项目申请人获得2011年 “Thieme Chemistry Journal Award”，以及入选教育部2011年度“新世纪优秀人才计划”和上海市2010年度“浦江人才计划”。. 开发一些尚未实现的对酮羰基的不对称催化的亲核加成反应是本项目的重点研究内容，我们在这一领域取得一些重要进展：1）首次提出“废弃物作为催化剂”的策略，并应用于串联Wittig-不对称硅腈化反应。利用副产物Ph3PO活化TMSCN，协助手性催化剂实现了对酮羰基的高选择性不对称硅氰化反应；2）发展了一些对靛红的亲核加成新反应来对映选择性构建3-羟基氧化吲哚：如靛红与丙烯醛的高立体选择性的MBH反应，二氟烯醇硅醚对靛红的加成反应，以及通过发展三甲基烯丙基硅烷的活化新模式来实现对靛红的烯丙基加成反应。其次，实现了对酮亚胺的不对称亲核加成反应，包括首例对靛红亚胺，或二氟甲基取代的酮亚胺不对称Strecker反应，为二氟烷基取代的季碳氨基酸的合成提供了一个高效方法。. 我们还尝试通过对3-取代的氧化吲哚或硝基乙酸酯的攫氢活化，来发展一些高效合成含有季碳手性中心的重要手性砌块的不对称催化新反应研究：1）首次研究了叔胺-磷酸酰胺类双功能催化剂，并应用所发展的新型手性辛可尼定类磷酰胺催化剂实现了未保护的3-取代的氧化吲哚与α，β-不饱和硝基化合物的Michael加成；2）首次实现了对未保护的3-取代的氧化吲哚与偶氮二甲酸叔丁酯的胺化反应；3）首次实现了邻位取代的硝基乙酸酯的不对称催化的胺化反应和羟甲基化反应，可用于合成α-四取代的丝氨酸衍生物的合成。. 在发展手性三核金属催化剂的过程中，由于合成C3-对称性的手性多齿配体难度较大，目前只实现了一类手性多齿配体的合成，并初步尝试于一些不对称催化的反应，但目前还没有取得理想结果。