解析下丘脑体温调节神经环路对自主神经系统的调控机制

The autonomic nervous system (ANS) is the interface between central nervous system and the peripheral organs and is involved in controlling multiple vital physiological processes. Besides its own pace maker, the heart is under the dynamic control of both sympathetic and parasympathetic nervous systems. Any disturbance the ANS will result in cardiac arrhythmia or even heart failure. However, the higher center in the central nervous system (CNS) that controls ANS function remains largely unknown. Based on the previous work of our group, we have discovered that the activity of a group of neurons in the preoptic area of hypothalamus bidirectionally modulate body temperature as well as the heart rates. In this proposal, we aim to elucidate the anatomical and functional pathways of hypothalamus-spinal cord-sympathetic ganglia-heart. By taking advantage of transgenic rodents and viral-assisted circuit mapping, we ought to unravel the molecular identity of the relay neurons. By combing chemogenetic manipulation and in vivo physiological parameter recordings, we will establish the causal relationship between neural activity and heart rate changes. In summary, the identification of higher brain center that controls ANS will substantially advance our understanding of the interaction between CNS and ANS and provide theoretical and practical guidance for novel therapies.

自主神经系统是中枢神经系统和外周脏器的互相调控的媒介，主导着重要生理活动的调控。心脏除受自身节律调控外，还接受交感神经以及副交感神经的动态平衡控制。一旦平衡遭到破坏，会出现节律改变，引起心率失常甚至致命性心脏衰竭。然而支配心血管系统自主神经的中枢结构还不清楚。本团队发现下丘脑视前区的神经元的活性可以双向可逆地调控动物体温和心率，提示视前区神经元可能是调控自主神经系统的高级中枢。本课题将研究视前区神经元调控心率的神经环路以及机制，解析下丘脑-脊髓-交感神经节-心脏环路的解剖和功能特异性。采用交叉学科手段，应用转基因动物配以病毒神经环路示踪方法，鉴定各级传递神经元的分子属性。利用在体化学遗传学和生理信号记录相结合的方法，研究各级神经元活性与心律变化的因果关系。从而揭示控制自主神经系统的高级脑区，有助于从本质上理解中枢神经系统调控外周脏器的原理，为临床干预和治疗提供了理论和实验基础。

哺乳动物通过维持体温的恒定，为机体提供了稳定内环境。体温过高或者过低，对生命均存在威胁。同时，为了应对环境温度变化，动物也通过调控自主神经系统、改变自身行为等方式，主动调节体温，以维持内稳态相对恒定。下丘脑视前区是调控体温的高级脑区，其中包括对热刺激敏感的神经元。前期研究提示热敏感神经元活性，双向调控着动物体温。其特异性激活可以大幅降低动物体核体温，其特异性抑可以提升动物体核温度升高。但是下丘脑神经元的与体温调控的效应器之间的对话尚机制不明确。啮齿类动物体温调控的机制是否在灵长类动物中保守也不清楚。本项目中，申请人通过研究啮齿类以及非人灵长类动物下丘脑特定的细胞类型，利用化学遗传学等实验工具，研究了啮齿类动物以及非人灵长类动物，下丘脑神经元激活以及自主神经系统之间的关联。具体研究内容如下：1）在小鼠中，申请人团队鉴定了一类新型调控体温的神经元类型，验证其参与体温调控过程。通过在体实验记录，建立了神经元活性与动物体温、心率的因果关系。通过双向特异性操控这类神经元，可以调控动物心率变化。2）在食蟹猴中，申请人利用化学遗传学技术手段，建立了可以诱导的低体温模型。与啮齿类动物不同的是，食蟹猴利用心率升高增加自主活动等方式，提高产热，表现出强烈的御寒行为。通过对下丘脑体温调节中枢，开展跨物种的细胞类型特异性的研究，发现了下丘脑神经元结构和部分功能的保守型，也通过下游效应器的差异，侧面反应出了潜在的神经环路水平的差异。体温调控是受下丘脑视前区特定神经元调控下的，中枢神经系统与外周脏器联动的精密系统。通过研究中枢“控制器”与外周“效应器”在不同物种之间异同，有助于促进实验成果向临床的转化，为利用体温调控机制，调节动物的生理代谢，提供科学依据。