LncRNA NKILA在HIV病毒复制中的调控作用及机制研究

NF-kB pathway plays a key role in HIV replication and latency HIV viral reactivation. A regulator inhibiting NF-kB activation may be a promising therapeutic strategy against HIV-1. Recently an NF-KappaB Interacting LncRNA (NKILA) was identifed to suppress the development of different human cancers，by which that inhibited IKK-induced IkB phosphorylation and NF-kB pathway activation,but the relationship between LncRNA NKILA and HIV virus is still unknown. Therefore, in the present study, our results showed that LncRNA NKILA can inhibite HIV-1 replication and LTR activity, which indicated LncRNA NKILA as a host-intrinsic inhibitor, may interrupt the HIV-1 LTR-driven transcripitial initiation by decreasing NF-kB activation. This project will firstly introduce the relationship and mechanism of LncRNA NKILA with virus and represent a target for novel anti-HIV drug development.

NF-kB信号通路在HIV病毒复制及潜伏性HIV病毒的重激活复制中扮演着重要的角色，靶向抑制NF-kB激活可能是具有前景的HIV-1治疗策略。近年来，一种结合NF-kB的长链非编码RNA NKILA被鉴定能够抑制人类多种癌症发展，其作用机制是通过抑制IKK诱导的IkB磷酸化及NF-kB信号的激活，但关于LncRNA NKILA对HIV病毒的调控作用未见报道。本项目目标是研究LncRNA NKILA与HIV复制的关系。前期结果显示它能够抑制HIV病毒的复制，抑制在HIV潜伏细胞模型中重新激活的HIV病毒复制，以及抑制HIV-LTR活性，这些结果显示它作为宿主抑制因子是通过调控HIV-LTR诱导的转录起始调控病毒的复制，并且这种抑制作用可能与其调控NF-kB活性的作用密切相关。本项目将深入揭示LncRNA对HIV病毒复制的调控机制，为抗HIV病毒的治疗药物研发提供新的靶点。

人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus, HIV）是获得性免疫缺陷综合症——艾滋病（AIDS）的主要病原体，AIDS严重威胁人类健康，现仍未开发出能完全治愈艾滋病的方法。近年来，长链非编码RNA （LncRNA）被证实具有广泛的生物学作用，但关于长链非编码RNA对HIV调控作用的研究仍然很少。LncRNA NKILA最近被确定为NF-ĸB信号的负调节剂，并且在多种癌症的发展过程中起着重要作用；众所周知，在HIV-1的生命周期中，其转录和潜伏期重新激活均需要NF-ĸB介导的HIV-1 LTR驱动基因表达的激活。但是，LncRNA NKILA是否在HIV-1复制和潜伏中起重要作用目前尚未见报道。因此，我们针对这一重要科学问题，开展了NKILA对HIV-1复制的影响及其作用机制的研究。. 本研究中，我们首先证明lncRNA NKILA在调节HIV-1转录和复制中起关键作用。发现NKILA以剂量依赖的方式强烈抑制了HIV-1的复制及其感染性；进一步研究发现NKILA以梯度依赖的方式抑制HIV-1 LTR活性；我们知道HIV-1 LTR上含有NF-ĸB的结合位点，本研究证实NKILA通过自身的发夹结构与NF-ĸB的亚基P65结合，从而结合到P65：P50：lĸBα复合物上并进一步掩盖lĸBα的磷酸化位点，进而抑制NF-ĸB信号，最终抑制LTR活性。另外，本研究证实了NKILA可以抑制不同细胞嗜性的HIV-1亚型的复制，同时也抑制潜伏的HIV病毒的激活。因此我们认为LncRNA NKILA是一种具有广谱抗病毒作用的HIV抑制剂。此外，本研究证实HIV-1复制或重新激活下调NKILA的表达，HIV-1为了克服NIKLA的抑制作用通过下调了其启动子乙酰化程度的转录激活而抑制NKILA的表达，二者之间的相互调控为抗病毒药物研发提供新靶点。