臂旁核外侧亚核调节神经病理性疼痛的环路机制解析

Neuropathic pain is a chronic disease with high incidence and difficult to cue, causing great suffering for patients. The mechanisms of neuropathic pain are still not clear. Lateral Parabrachial Nucleus (LPBN) has been reported as a relay nucleus for pain with emotional component. Our unpublished data showing surprisingly that activation of GABAergic neurons in LPB specifically inhibited neuropathic pain, but did not affect physiological pain, whereas stimulation of glutamatergic neurons in LBP induced hyperalgesia in normal mice. In the present project we will combine multiple approaches including optogenetics, trans-synaptic virus tracing, in vivo electrophysiological recordings,fluorescence micro-imaging technique and behavior analysis, to explore the possible plasticity changes and underlying mechanisms in different types of LPB neurons in mice with neuropathic pain. We will therefore illustrate the neural circuit basis for neuropathic pain, providing insights in understanding neurobiological mechanisms of neuropathic pain. Our study may also offer new therapeutic means for neuropathic pain.

神经病理性疼痛(Neuropathic pain, NPP)是一种发病率高、给患者带来巨大痛苦的难治性慢性疾病，但目前缺乏有效的治疗手段。臂旁核外侧亚核(LPBN)被认为是脑内痛觉上行传导并引起情绪反应的中继核团，近期研究显示LPBN参与情感性疼痛的产生，但其在NPP中的作用知之甚少。我们预实验发现激活小鼠LPNB的GABA能神经元可显著抑制NPP，但对生理性疼痛没有作用。而激活正常小鼠LPBN谷氨酸能神经元则产生痛觉异常和位置躲避行为，提示LPBN可能是产生和调控NPP的关键中枢。本研究结合光遗传学、逆向跨单突触病毒追踪、钙成像技术、在体多通道电生理和行为学分析等多种技术，研究生理痛和NPP状态下LPBN不同类型神经元发生的可塑性变化及其机制，探索LPBN在疼痛中枢敏化中的作用，解析NPP神经环路的基础。为深入理解NPP的神经生物学机制及环路机制，寻找NPP的新型治疗靶点提供思路。

神经病理性疼痛是一种发病率高、给患者带来巨大痛苦的难治性慢性疾病，但目前缺乏有效的治疗手段。臂旁核外侧亚核(LPBN)被认为是脑内痛觉上行传导并引起情绪反应的中继核团，近期研究显示LPBN参与情感性疼痛的产生，但其在神经病理性疼痛中的作用知之甚少。通过在体神经元钙信号检测、电生理、光/化学遗传学及行为学等技术手段，发现在给与神经病理性痛小鼠触觉和热刺激时，LPBN谷氨酸（兴奋性）能神经元活动比对照小鼠显著增强，但GABA（抑制性）能神经元活动无显著变化。用光遗传学选择性激活LPBN谷氨酸神经元则在正常小鼠也产生神经病理性痛的行为反应，而光遗传学抑制LPBN谷氨酸能神经元则对急性的生理性疼痛和慢性的神经病理性疼痛都能阻断。有意思的是，光遗传学激活GABA能神经元（只占整体LPBN神经元的10%）选择性抑制神经病理性痛，但不影响生理性疼痛。而抑制了LPBN的GABA能神经元则在正常小鼠也产生神经病理性疼痛样反应。为进一步研究LPBN神经元是仅作为神经病理性痛的传递中间站还是主动参与了神经病理性痛的产生，采用药理遗传学方法，发现连续特异性激活LPBN谷氨酸能神经元（1周），可以在正常小鼠产生长期的慢性疼痛行为，完全模拟了神经损伤引起的神经病理性痛。另一方面，在神经损伤的第一天开始连续特异性激活LPBN的GABA能神经元（1周）, 则神经病理性疼痛就不会再发生。.本研究揭示的关键科学问题: 1）外侧臂旁核（LPBN）中仅约占10%的GABA能神经元对LPBN谷氨酸能神经元过度兴奋所导致的神经病理性痛具有关键的门控作用。臂旁核是脊髓之外的第二疼痛门控中枢。2）长时程激活LPBN谷氨酸能神经元，产生持续的慢性痛行为，模拟了神经病理性痛的发生；而长时程激活LPBN的GABA能神经元，可阻断神经损伤小鼠的神经病理性痛。3）提示臂旁核可以作为神经病理性痛干预的新靶点。.本研究揭示了臂旁核局部微环路调控神经病理性痛的新机制，为神经病理性痛的临床干预提供重要的新靶点。