补阳还五汤对Toll样受体4及其下游信号转导通路的影响及抗动脉粥样硬化的机制研究

动脉粥样硬化(AS)是心脑血管疾病的主要病理基础，其发病率在全球仍呈上升趋势。国内外研究表明，Toll样受体4（TLR4）及下游炎症因子在动脉粥样硬化的发生和发展中起着重要的作用，已成为近年来国际研究热点。中药复方因其多途径、多靶点治疗疾病且不良反应少等特点，在AS的防治中日益受到关注。前期研究表明，中药复方对TLR4及下游炎症因子有明显的抑制作用。本课题拟选用补阳还五汤，四君子汤，血府逐瘀汤，运用药物血清学方法制备药物血清，进行体外细胞实验；采用动脉内膜球囊损伤及高脂饲料喂养法建立动脉粥样硬化家兔模型，进行动物实验。通过现代分子生物学手段及研究方法，研究不同治法的方剂对TLR4及下游炎症因子的影响，比较益气活血法、益气法、活血法等三种治法对AS的疗效，从方剂的治法角度证明气虚血瘀是AS的基本病机，并进一步研究补阳还五汤抗AS作用的机理,以期为补阳还五汤在临床上的应用提供有力的实验依据。

研究背景：动脉粥样硬化是心脑血管疾病的主要病理基础，其发病率在全球仍呈上升趋势。研究表明，Toll样受体4及下游炎症因子在动脉粥样硬化的发生和发展中起着重要的作用，已成为近年来国际研究热点。课题组前期研究结果表明，具有益气活血作用的中药复方对TLR4及下游炎症因子有明显的抑制作用，从而发挥抗动脉粥样硬化作用。主要研究内容：本课题选用益气活血法代表方剂补阳还五汤、益气法代表方剂四君子汤、活血法代表方剂血府逐瘀汤等三种不同治法的中药复方，应用药物血清学方法制备药物血清，进行体外细胞实验；采用动脉内膜球囊损伤及高脂饲料喂养法建立动脉粥样硬化家兔模型，进行动物实验，研究三种不同治法的中药复方对血管内皮细胞Toll样受体4/NF-κB信号转导通路及下游LOX-1、、TNF-α、VCAM-1及ICAM-1等炎症因子的影响，比较益气活血法、益气法、活血法等三种治法对AS的疗效，从方剂的治法角度，证明气虚血瘀是AS的基本病机，并进一步研究补阳还五汤抗AS作用的机理，以期为补阳还五汤在临床上的应用提供有力的实验依据。 研究结果：补阳还五汤组及血府逐瘀汤组TLR4、MyD88、TRAF-6及NF-κB的表达明显下降，同时下游LOX-1、TNF-a、VCAM-1及ICAM-1表达也显著下降。说明补阳还五汤和血府逐瘀汤对TLR4及下游MyD88依赖性信号转导通路有明显的抑制作用，并且对下游LOX-1、TNF-a、VCAM-1及ICAM-1等炎症因子有明显的抑制作用。补阳还五汤和血府逐瘀汤可能通过抑制TLR4及下游MyD88依赖性信号转导通路，抑制NF-κB的激活，从而抑制LOX-1、TNF-a、VCAM-1及ICAM-1等炎症因子的表达，最终达到抗AS的作用。这可能是两种方剂抗动脉粥样硬化机制。而四君子汤组各项指标的表达无明显变化，说明单纯以益气为主的四君子汤对AS无明显疗效。比较补阳还五汤组和血府逐瘀汤组，补阳还五汤组疗效与血府逐瘀汤组无明显差异，说明血府逐瘀汤同样对AS有治疗作用。关键数据及其科学意义：补阳还五汤和血府逐瘀汤防治动脉粥样硬化作用的机制可能与抑制TLR4/NF-κB信号转导通路及下游LOX-1、TNF-a、VCAM-1及ICAM-1等炎症因子的表达有关。以课题实验结果为依据，撰写了10篇核心期刊论文，为补阳还五汤和血府逐瘀汤在临床上的应用提供了有力的实验依据。