粘蛋白MUC1在哮喘发病中的作用研究

Asthma is a common respiratory chronic disease found in children and adults. With the industrial development and speed up urbanization, the asthma occurrence kept increasing in past decade. However, because of the complex causes coming from genetic and environmental backgrounds, the underlying mechanisms for asthma remain poorly understood, resulting in restriction on the therapeutic approaches development for this disease. Muc1 protein is a transmembrane glycoprotein on the apical side of airway epithelial cells. In lung bronchial surface, this protein is an adhesion site for bacterium and modulates the inflammation response in innate immunity. And this protein was increased in asthma development.Thus, in this study, we employ an asthma mouse model to investigate the effects of Muc1 on various stages of asthma, a disease mediated by Th2 and Th17 immune cells, including the antigen processing and presentation, the establishments of immune memory and recall, and the occurrence and recovery of inflammation, thereby to understand the functions of Muc1 in asthma development and provide supports on the prevention, clinical treatments and drug developments for this disease.

哮喘是一种常见的呼吸系统慢性疾病。在儿童及成人中均有发病。随着工业化和城市化的进程，哮喘的发病率逐年上升。引起哮喘的遗传学及环境原因相当复杂，其发病机制还没有得到充分的研究。这也在很大程度上制约了哮喘的临床治疗。粘蛋白Muc1是一种分布在上皮细胞表面的跨膜糖蛋白。在肺组织中，发现该蛋白可以作为细菌的铆定位点，并在肺组织的天然免疫过程中起抑制炎症反应的作用。并且，Muc1在哮喘发生过程中被发现上调。因此，我们希望以哮喘小鼠为模型，研究Muc1蛋白对于哮喘，这种主要由Th2和Th17细胞介导的过度免疫反应，发生过程中各个阶段的影响，包括抗原的加工和递呈、免疫记忆的建立和唤起，以及炎症反应的发生和消退。藉此进一步了解该病发病机制，并对该病的预防、治疗和新药开发提供理论依据。

本项目通过在野生型和粘蛋白1（Muc1）基因敲除小鼠中建立哮喘动物模型，试图研究具有抑制和调控天然免疫功能的Muc1蛋白在哮喘发生中的作用。按照申请书的计划，本项目在小鼠中建立卵清蛋白诱导的哮喘模型。在研究中发现：1）与Muc1基因敲除小鼠相比，野生型小鼠表现出更严重的肺部炎症症状。包括支气管肺泡灌洗液中出现更多的炎性细胞，增多的细胞主要包括巨噬细胞和嗜酸性细胞。肺组织切片显示野生型小鼠出现更严重的肺部炎症反应、气道上皮细胞增生和粘液增加。2）相较Muc1基因敲除小鼠，野生型小鼠肺组织Th2相关炎症因子IL-5和Th17相关炎症因子IL17A以及化学趋化因子CCL11表达水平较高。3）在乙酰甲胆碱刺激下，野生型小鼠表现出更强的气道阻力。在培养的人气道上皮细胞16HBE中，IL-4可以上调MUC1和eotaxin-3 (CCL26)的表达。沉默MUC1蛋白表达可以下调eotaxin-3的本底表达水平。那么，在哮喘发生中，MUC1可能参与了激活期时Th2细胞因子诱导的嗜酸性细胞趋化因子在气道上皮细胞中的表达。通过本项目的研究，有助于了解气道上皮细胞表达的MUC1蛋白在哮喘发生中的作用，为该疾病的治疗提供新的靶点分子。