CDK2通过泛素蛋白酶体通路靶向调控抑癌基因CDX2对胃癌生物学作用及其机制研究

The intestinal metaplasia is a necessary event in intestinal-type gastric cancer,our previous studies found that the the intestinal metaplasia regulation factor Cdx2 inhibited the biological activity of the gastric cancer cells in vivo - in vitro, with the role of the tumor suppressor gene,but the mechanism of activation and degradation is unknown.Cell differentiation must be arrest cell cycles,CDK2 is not only an important cell cycle regulatory proteins involved in the regulation of protein, but also by the specific phosphorylated substrate closely associated with Cdx2.On this basis,the project intends to further research the molecular mechanisms of CDK2 regulation of Cdx2 protein through the ubiquitin - proteasome pathway in gastric cancer cells,to discover the key nodes of tumor differentiation and regulatory networks;to research CDK2 regulation of Cdx2 impact on the biological behavior of gastric cancer;and by chemotherapeutic agents experiments in vitro and analysis clinical data,CDK2 and Cdx2 as a target for the possibility of gastric cancer cells induced differentiation.Through these studies,we will not only clarify the molecular mechanisms of CDK2 targeting regulated the Cdx2 expression in the gastric cancer cells,and will find the new biological functions of CDK2 regulation of gastric cancer cell differentiation.These experiments will provide personalized treatment of gastric new theoretical foundation.

肠化生是肠型胃癌发生必要事件， 我们的前期研究发现肠化生调控因子Cdx2在体内-体外环境中均能抑制胃癌细胞的生物学活性，具有抑癌基因的作用，但是其激活及降解机制不明。细胞进行分化就必须停滞细胞周期，而CDK2不仅是重要的细胞周期调控蛋白，还可通过特异性磷酸化底物参与蛋白质的调控，与Cdx2关系密切。本项目在此基础上，拟进一步研究CDK2在胃癌细胞中通过泛素-蛋白酶体通路调控Cdx2蛋白的分子机制，发现胃癌分化的关键节点和调控网络；通过体内-体外实验研究CDK2调控Cdx2对胃癌生物学行为的影响；通过体外化疗药物实验及临床资料分析，研究CDK2和Cdx2作为诱导胃癌细胞分化作用靶点的可能性。通过这些研究，不仅将阐明CDK2在胃癌细胞中靶向调控Cdx2表达的分子机制，而且将发现CDK2参与胃癌细胞分化调控的新生物学功能，为胃癌的个性化治疗提供新的理论基础。

胃癌是世界上最常见的癌症之一，在全球癌症相关死亡中排名第二。尽管在诊断和治疗方面取得了重大进展，但在改善胃癌长期存活率方面仍进展缓慢，估计胃癌相关的死亡率在将来会继续增加。因此，迫切需要识别可用于预测预后和阐明潜在分子机制的新型生物标志物。.90年前，Otto Warburg进行了一系列与新陈代谢和癌症有关的工作，通过增强的有氧糖酵解(也被称为Warburg 效应)来区分癌症的正常组织。随着研究的进行，异常的癌细胞代谢被认为是癌症的一个标志。通过糖酵解，癌细胞利用葡萄糖形成高分子合成的构建块。此外，糖酵解和聚乳酸可以产生乳酸，导致酸性微环境；而细胞外基质在酸性环境下变得非常不稳定，将促进癌细胞的转移。因此，靶向癌症细胞的代谢可能有助于改善和发现新的抗癌策略。.几乎所有的癌症都有可能破坏细胞周期控制的突变，从而导致癌细胞不受控制地增殖。靶向细胞周期调控器已经显示出治疗癌症的前景。然而，作为控制DNA复制、DNA损伤和静止的重要参与者，对CDK2的尝试没有那么成功。构成增殖的癌细胞需要持续的代谢需求供应，而CDK2可以调节癌细胞代谢，以满足需求，但相关研究很少被报道。因此，有必要更好地了解CDK2控制下的恶性特性，以期发现新的和有效的策略。.CDK2是一种细胞周期依赖性激酶，通常调控细胞周期进展，DNA损伤反应，据报道在许多癌症中上调。在本研究中，我们证明沉默CDK2抑制了胃癌细胞系的有氧糖酵解能力。机制探索表明沉默CDK2可以增加SIRT5表达的抑癌基因，并证实SIRT5在增殖和糖酵解过程中的生理作用。同时，我们试图揭示CDK2在胃癌细胞代谢重编程中的作用，结果表明，CDK2对胃癌细胞的有氧糖酵解具有正向调节作用，同时CDK2可能通过调节SIRT5来抑制肿瘤和负调控糖酵解。.总体而言，我们的研究结果揭示了在胃癌中连接癌细胞增殖调节剂和代谢的新机制，并揭示了胃癌新治疗策略的发现。