内质网关联降解通路对ataxin-3的降解影响及其机制

脊髓小脑变性3型是国内较为常见的一种多聚谷氨酰胺病，其致病蛋白为ataxin-3。近年来有研究表明ataxin-3与内质网相关蛋白有结合，因而有人提出它可能参与了内质网相关降解通路(ERAD)对其他蛋白的清除。我们近期研究发现，ataxin-3自身受到ERAD的调控。本课题拟研究ataxin-3与内质网的相互关系，着重探索ERAD对ataxin-3降解的分子生物学机制；以及ataxin-3作为一个新近发现的内质网相关蛋白，其突变体对ERAD的影响。我们将通过细胞转染和斑马鱼转基因实验，运用细胞生物学和生物化学手段研究ERAD关联E3与ataxin-3的相互作用，ER应急状态对ataxin-3降解的影响。旨在通过对ERAD和ataxin-3相互作用的研究阐述突变ataxin-3的细胞毒性作用的机理，以及寻找促进其降解的手段，为将来的治疗探索打下理论基础。

脊髓小脑变性3型是国内较为常见的一种多聚谷氨酰胺病，其致病蛋白为ataxin-3。研究显示ataxin-3不仅受到泛素蛋白酶体的调控，同时，其自身为去泛素酶，参与调控许多蛋白的降解和聚集。本课题研究发现ataxin-3的去泛素化作用对脊髓侧索硬化症相关蛋白SOD1有着调控作用，ataxin-3可以通过对K48泛素链剪切调控蛋白的蛋白酶体降解，同时可通过对K63泛素链的剪切，调控SOD1的聚集和聚集体的形成。过表达ataxin-3可促进SOD1聚集体的形成，而敲减ataxin-3可减少突变SOD1聚集体的形成并促进突变SOD1引起的细胞死亡。我们研究显示ataxin-3对神经疾病相关蛋白SOD1的聚集调控对细胞存活有至关重要的作用。