帕金森病遗传与环境因素对小胶质细胞的激活及机制

The activation of glial cells and increased expressions of inflammatory factors are presented in Parkinson disease brains of both heriditary and sparadic patients. However, it keeps largely unknown by which the inflammatory reaction is triggered and how genetic and environmental factors. We recently found that the genetic factor OMI, a gene product of park13, and environmental factor totenone regulate MAPK pathway to activate microglia. We plan to investigate the role of the environment factors (MPTP and rotenone) and the genetic factors (PD gene product OMI) in the regulation of MAPK and NF-κB pathways using biochemical, cellular biological methods, as well as animal models. We will examine if the activations of MAPK and NF-κB pathways are specifically presented in the damaged regions in animal brains and if there are correlations between them. We will also investigate the role of astrocyte and microglia in inflammation and their contributions to dopaminergic neuronal cell death. We expect to elucidate by which mechanism MAPK and NF-κB pathways and microglia are acivated in the inflammations in PD.

在帕金森病（PD）患者，无论是遗传性和散发性，脑中均有胶质细胞的激活和炎症因子表达的增加，但触发小胶质细胞激活炎症反应的分子机制以及遗传与环境如何互作对其影响依然不明。我们在以往研究中发现，遗传因素park13基因产物（OMI）和环境因素鱼藤酮均可通过MAPK通路激活小胶质细胞，引起炎症因子的产生。本项目拟运用生物化学、细胞生物学和动物模型，研究环境因素（MPTP及鱼藤酮）和遗传因素（OMI）对MAPK及NF-κB信号通路的作用及其激活小胶质细胞机制，观察MAPK及NF-κB与PD炎症反应在模型动物损伤脑区的关联性；并研究小胶质细胞-星形胶质细胞在炎症反应中的作用及其对多巴胺能神经元死亡的影响并，探讨神经元-胶质细胞互作在PD发生中的作用。通过项目实施，阐明PD炎症发生中小胶质细胞激活与MAPK-NF-κB信号通路的调节机制。

帕金森病的神经炎症与疾病的病理和病程密切相关。本项目研究利用体外细胞模型和体内动物模型，探索了小胶质细胞激活的信号通路，并运用模型动物，对小胶质细胞的在体作用进行了研究，发现并运用一些化合物进行干预保护。.我们发现环境因素（如使用LPS作为模型药物，或遗传因素TDP-43和Omi等）作用于mTOR激酶通路，同时也可作用于ERK和GSK-3beta等信号通路，促进炎症因子产生。小分子化合物或降低线粒体能量代谢药物可有效抑制通过抑制激酶信号通路或者作用于能量代谢，抑制小胶质细胞激活，保护多巴胺能神经元（Cell Death Dis，2015，2017； Front Cell Neurosci，2018）。线粒体的损伤会引起多巴胺能神经元损伤，同时激活小胶质细胞，这一过程中线粒体及线粒体蛋白也参与了炎症激活，从而参与帕金森病病理过程。我们鉴定了新的促进线粒体选择性自噬的分子-Nix（bnip3）为parkin的下游底物，该底物对损伤线粒体的自噬降解至关重要（Hum Mol Genet，2015）。另外我们还发现了TDP-43对自噬调控的分子机制（EMBO J，2016）及帕金森病遗传因素Omi调控线粒体生物合成的分子机制（Cell Death Dis，2014）。.通过上述研究，我们探索了小胶质细胞激活对多巴胺能神经元的损伤机制和通过抑制小胶质细胞激活对多巴胺能神经元的保护作用，为阐述两者之间的相互作用对神经炎症发生的影响机制提供了新的证据。本项目实施阶段，共发表署项目号通讯作者论文20篇。其中2016年发表在EMBO J上的论文被列为封面论文，并被专题评述。申请专利1项。依托该项目，培养博士后3人、博士生6人及硕士生8人。获教育部自然科学二等奖（2014，排名第二）和获苏州市科学技术进步奖一等奖（2017，排名第二）。