orexin在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征发生发展过程中作用的机制研究

Obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) is a chronic and common disease. Long-term OSAS will lead to a series of secondary pathological changes, which is extremely bad for people's health and safe. In clinical, it is always found that the same treatment could cure mild OSAS patients, but it does not improve the symptoms of severe OSAS. Accordingly, the mild OSAS is quite different from the severe type. However, the mechanism in the process of mild OSAS to severe OSAS is not clear. Recently we have found that orexin neurons, which restricted to the lateral hypothalamus, functions in modulation of sleep and breathing, play an important part in the process of OSAS in our research and review. In addition, orexin signalling is implicated in maintenance of upper airway potency,especially genioglossus, which is important for preventing upper airway collapse. Undoubtedly all these evidences show that there must be an important relationship between orexin and OSAS. Regrettably, almost all of researches focus on the pathogenesis of OSAS but not the process of OSAS. Therefore, a long-term OSAS animal model is created for researching the mechanism about the effect of orexin on the process of mild OSAS to severe OSAS in the present study.

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)是临床上常见的一种慢性疾病，严重危及人类健康。临床上，同样的治疗方法能够治愈轻度OSAS患者，却不能改善重度OSAS的症状。从轻度OSAS发展到重度OSAS，机体继发的改变抑或其中涉及到的机制目前鲜见报道。我们通过研究以及综述发现神经肽orexin与OSAS的发生发展密切相关。orexin神经元主要位于下丘脑外侧区域，研究表明其在睡眠呼吸的调节过程中发挥了重要作用；此外，orexin还能够激活控制上气道肌肉群的神经元，尤其是颏舌肌，这对于维持睡眠中上气道通畅具有重要意义。这些证据都表明orexin在OSAS的发生发展过程中扮演了重要角色。然而，目前的研究大部分都集中于OSAS的发病机制研究而很少关注OSAS的发展过程。因此，本研究欲通过建立长期的OSAS动物模型，来探讨orexin在OSAS发生发展中的作用。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征是临床上常见的一种慢性疾病，以睡眠时出现反复上气道部分或完全塌陷为主要特征。Orexin是由下丘脑一小部分神经元分泌的神经肽，通过与其受体（OX1与OX2）结合发挥作用，是一种少有的在睡眠觉醒以及呼吸调节过程中都扮演重要角色的神经肽。本课题拟通过分子生物学和行为学等方法，来了解orexin系统在OSAS发生发展过程中作用的机制，为了解OSAS的发展过程从而更好地治疗OSAS提供新的思路。.首先，我们建立了长期的间隙性缺氧小鼠动物模型。其次，通过western blot、RT-PCR、免疫组化等方法研究了长期间隙性缺氧刺激对orexin以及受体在小鼠大脑皮层、脑干以及下丘脑处表达的影响，在缺氧刺激停止后，下丘脑orexin基因表达增强，但随着时间的后移，orexin的表达又回归到正常的状态；但在脑干以及大脑皮层处，分子生物学实验表明orexin受体的表达受到了抑制，且这种抑制作用在缺氧刺激停止4周后也没有缓解。再次，通过行为学实验，我们发现小鼠间歇性缺氧刺激后，其运动以及探索欲望都明显降低，并且在缺氧刺激停止4周后，这种欲望也没有恢复到正常状态；但是，当时间进一步拉长后，行为学的表现与对照组趋于相似。另外，实验过程中我们发现幼年小鼠在接受4周短期的间歇性缺氧刺激后，orexin基因的表达以及行为学与长期间歇性缺氧对成年小鼠的影响类似。同时，间歇性缺氧刺激可能会影响小鼠的自然寿命。