IL-35在免疫性血小板减少症中诱导免疫耐受的机制研究

Immune thrombocytopenia( ITP) is an autoimmune disease characterized by overdestruction of platelets. It has been demonstrated that the dysfunction and deficiency of regulatory T cell contribute to development of ITP. Our preliminary experiments have showed that regulatory T cells could be induced from platelet reactive T cells from ITP patients. And the induced regulatory T cells would render effective T cells tolerant through IL-35, which suggested that IL-35 might play an important role in the reestablishment of platelet tolerance in ITP. IL-35 is a newly discovered suppressive cytokine, which could suppress proliferation of effective T cells, expand regulatory T cells and inhibite the differention of Th17 cells. But now the immunologic role of IL-35 in immune response and autoimmune diseases still remains poorly understood. Thus, in this project ,we are going to explore the potential value of IL-35 in induction of platelet tolerance and the immunological effect of IL-35 in autoimmunity in steady state and ITP using ITP mouse models, and investigate the underlying role of IL-35 in development and treatment of ITP, in order to provide new method for targeted therapy of ITP.

免疫性血小板减少(ITP) 症是一种以血小板过度破坏为特征的自身免疫性疾病。已证实调节性T细胞功能与数量异常参与了ITP发病。我们前期实验证实ITP患者反应性T细胞可以体外诱导为调节性T细胞，并且该调节性T细胞通过IL-35发挥其致耐受作用，提示IL-35在诱导ITP重建血小板免疫耐受过程中具有潜在应用价值。IL-35是新发现的可由调节性T细胞分泌的抑制性细胞因子，它可以抑制效应性T细胞增殖、诱导调节性T细胞扩增及抑制Th17分化。目前国内外关于IL-35的免疫学特性及其在自身免疫病中的潜在作用尚缺乏深入研究。所以本课题拟在前期研究基础上，以ITP为原型以IL-35为研究对象，借助ITP动物模型深入研究IL-35在ITP中诱导重建血小板免疫耐受的作用及机制，以期在揭示IL-35免疫学作用的基础上为探索ITP及其他自身免疫性疾病治疗的新方法提供理论依据。

免疫性血小板减少(ITP) 症是一种以血小板过度破坏为特征的自身免疫性疾病。已证实调节性T细胞功能与数量异常参与了ITP发病。我们前期实验证实ITP患者反应性T细胞可以体外诱导为调节性T细胞，并且该调节性T细胞通过IL-35发挥其致耐受作用，提示IL-35在诱导ITP重建血小板免疫耐受过程中具有潜在应用价值。IL-35是新发现的可由调节性T细胞分泌的抑制性细胞因子，它可以抑制效应性T细胞增殖、诱导调节性T细胞扩增及抑制Th17分化。目前国内外关于IL-35的免疫学特性及其在自身免疫病中的潜在作用尚缺乏深入研究。我们期望通过体内、及体外实验，揭示IL-35在ITP中发挥免疫调节作用的主要机制，及探索其临床应用前景。通过对IL-35的研究证实IL-35可以抑制ITP患者血小板反应性T细胞的增殖，且可以抑制B细胞分泌抗血小板抗体，提示IL-35具有重建ITP免疫耐受的潜在价值；此外我们还发现ITP患者存在抗mpl抗体，该抗体与ITP患者对重组人TPO治疗效果欠佳有关，经IL-35作用后的B细胞，分泌抗mpl抗体降低；此外我们发现IL-35对树突状细胞也具有免疫调节作用。利用构建的ITP小鼠模型，我们进一步研究了IL-35的体内作用机制，发现IL-35可以调节ITP小鼠T、B细胞免疫表型及功能；同样可以使小鼠反应性T细胞的增殖受抑，同时抑制B细胞的增殖，且此抑制效应呈剂量依赖性；IL-35的两个亚基p35和Ebi3均可对B细胞的增殖起到抑制作用；加入干扰剂可以阻断IL-35的抑制作用，提示IL-35抑制B细胞增殖可能部分是通过诱导B细胞成为调节性B细胞进而发挥作用的；另外，应用抗gp130的抗体，并不能阻断IL-35的抑制活性，亦不能抑制IL-35诱导的IL-10分泌。我们的研究进一步丰富了IL-35的免疫调节作用，同时揭示了IL-35在ITP中可以诱导血小板免疫耐受重建，为提供新的ITP免疫治疗开辟了思路，这对于研究其它自身免疫病的新治疗也将具有借鉴意义。