Rap1在免疫性血小板减少症中多方面作用机制的研究

Primary immune thrombocytopenia (ITP) is a bleeding disorder characterized by autoantibody-mediated platelet destruction and insufficient platelet production. Rap1 plays important roles in immune response, megakaryopoiesis, and platelet function by regulating integrin activity and MAP kinase (MAPK) signal system in vivo. Until now, the role of Rap1 in ITP etiology was not clear yet. Based on the results of epigenetics previously, we will detect the expression and activity of Rap1 in different cells, and investigate the roles of Rap1 in the breakdown of immune tolerance, abnormal megakaryopoiesis and platelet function of ITP patients in this study. In addition, we will validate the therapeutic effect of Rap1-targeted medicine in ITP mouse models, which will elucidate the pathogenesis of ITP further and provide a theoretical basis of new treatment strategy for the ITP patients.

原发性免疫性血小板减少症（ITP）是一种自身免疫性出血性疾病，自身抗体介导的血小板破坏过多和巨核细胞成熟障碍血小板生成不足是其主要的病理机制。Rap1（Ras-proximate-1）是体内重要的调控蛋白，通过调节整合素的活性和激活MAP kinases系统而发挥作用，在免疫应答、巨核细胞发育、及血小板止血过程中均扮演重要角色。目前关于Rap1在ITP中的作用研究尚未见报道。本项目在前期表观遗传学研究的基础上，进一步明确Rap1在ITP患者不同细胞上的表达和活性是否存在异常；通过检测Rap1对淋巴细胞活化、迁移、粘附、增殖，巨核细胞分化、成熟、增殖、分泌及血小板凝血功能的影响，阐明Rap1在ITP患者免疫失耐受、巨核细胞成熟障碍及血小板功能数量异常等三个方面的具体作用机制；并选择合适的Rap1靶向治疗药物进行体内实验，为进一步揭示ITP的发病机制，提出新的治疗方法提供理论依据。

原发性免疫性血小板减少症（ITP）是一种自身免疫性出血性疾病，自身抗体介导的血小板破坏过多和巨核细胞成熟障碍血小板生成不足是其主要的病理机制。Rap1（Ras-proximate-1）是体内重要的调控蛋白，通过调节整合素的活性和激活MAP kinases系统而发挥作用，在免疫应答、巨核细胞发育、及血小板止血过程中均扮演重要角色。目前关于Rap1在ITP中的作用研究尚未见报道。本研究旨在阐明Rap1在ITP患者免疫失耐受、巨核细胞成熟障碍及血小板功能数量异常等三个方面的具体作用机制。研究发现（1）在ITP患者PBMC和巨核细胞中Rap1蛋白表达水平明显减低；而在ITP患者血小板中Rap1水平明显增高；（2）在ITP中下调的Rap1可能通过增加B淋巴细胞表面整合素的表达和分布，从而激活体液免疫；Rap1表达下降还可以导致淋巴细胞增殖增加，参与炎症反应的发生发展；（3）Rap1在巨核细胞的分化发育中发挥着重要作用，Rap1表达下降可能是导致ITP中巨核细胞成熟障碍的重要机制之一；（4）然而，在ITP患者血小板上Rap1表达升高，并导致血小板粘附功能增加，这可能是临床上ITP患者出血症状相对较轻的原因之一。本研究阐明了Rap1在ITP发病中多方面的作用，有助于我们进一步拓宽对ITP发病机制的认识，同时也为将来Rap1为靶点的靶向治疗提供理论依据。该项目共发表文章3篇，其中SCI文章2篇。培养研究生2名，达到预期目标。