双重环境敏感的血管靶向性药物载体的构建及其性能研究

肿瘤治疗中如何提高抗肿瘤药物对病变部位的选择性，减少药物对正常组织和器官的损害是一项重大的课题。本项目研究的主要内容是构建具有双重环境敏感性，且具有肿瘤血管靶向能力的纳米药物传递系统。由两亲性树枝状大分子构筑的胶束纳米药物载体，在胶束表面连接具有肿瘤血管靶向能力的多肽，使携带药物的胶束能更好地定位于肿瘤部位，提高药物载体的靶向性。此外，分别采用含二硫键的交联剂对胶束进行交联、采用酸酐对胶束表面进行修饰，赋予胶束氧化还原及pH敏感性，增强载体对药物的细胞内释放能力。本项目设计的药物传递系统结合了肿瘤血管的靶向性、化学药物的细胞毒性及胶束纳米材料对氧化还原及pH的双重环境敏感性，可将药物定位于肿瘤组织内，并进入细胞，在细胞内发挥药理作用。该体系有望在化疗药物的靶向治疗方面发挥更好的作用。

肿瘤治疗中如何提高抗肿瘤药物对病变部位的选择性，减少药物对正常组织和器官的损害是一项重大的课题。本项目的主要目的在于构建具有多重调节机制的肿瘤血管靶向纳米给药系统，实现对肿瘤的靶向及高效治疗。. 具有pH敏感性的药物载体可以利用环境pH的差异将药物传递到特定位置，实现药物的定点释放，提高肿瘤的治疗效果。本项目中以低代PAMAM为基础，合成了一系列具有pH敏感性的纳米粒子。体外细胞实验结果表明，此类纳米粒具有较小的细胞毒性，且能显著增强药物对肿瘤细胞的疗效。研究中进一步将此类药物载体应用于肿瘤的分化治疗中，显示出对分化药物较强的增强药效作用。同时证实了以低代PAMAM构筑的pH响应性纳米药物载体可以提高药物进入细胞的能力，促进药物在肿瘤细胞内的释放。通过对细胞周期的影响，提高分化药物对实体瘤的诱导分化能力。本项研究拓展了pH响应性纳米药物体系在肿瘤治疗中的应用范围，具有一定的应用前景。. 同时，以低代PAMAM为基础合成了高二硫键含量的纳米粒，并验证了其对药物的释放性能具有氧化还原敏感性。本研究首次证明了含二硫键纳米粒可以降低肿瘤细胞内GSH含量，调节细胞内氧化还原微环境；证明了这种调节作用对此类药物载体增强药物疗效具有重要作用。研究中将此类氧化还原药物载体应用于肿瘤转移的治疗中，在细胞水平上证明了其可有效抑制肿瘤转移。. 在此基础上，构建了pH-氧化还原双重环境敏感性的纳米药物载体。其可将药物定位于肿瘤组织内，并于细胞内发挥药理作用。该体系有望在化疗药物的靶向治疗方面发挥更好的作用。. 项目研究中进一步设计合成了含RGD的血管靶向性纳米药物载体。动物实验结果表明，不同靶向基团的载药体系在体内呈现出不同的分布情况。含有环状RGD的载药体系更多地分布在肾脏和脾脏；且其在血液中会被快速清除，这可能与其容易被网状内皮系统识别有关。另一方面，经透明质酸酶处理后，载药体系在肿瘤组织的富集量比非靶向体系提高了2-3倍，说明通过克服肿瘤基质屏障可以有效提高载药体系对肿瘤的主动靶向性。. 本项研究不仅构建了多种具有靶向药物释放能力的纳米药物载体，并就其作用机理进行了探究。研究兼具实际和理论意义。