几类多环二萜天然产物不对称全合成研究

Terpenoids are a diverse class of natural products with a wide range of bioactivities and important resources for discovering new drugs. Therefore, the total syntheses of terpenoids with important bioactivity has become the forefront and hot spot of synthetic chemistry. With the rapid development of asymmetric catalysis over the past decades, these efficient catalytic methods have been used in total syntheses of natural products. However, due to polycyclic terpenoids usually possess complex polycyclic structure and multiple chiral centers, their asymmetric total synthesis is still a challenge. This project, inspired by the chiral core structures of diterpenoids, aims to develop new efficient asymmetric hydrogenations of cyclic enones, establish new methods and strategies for quick asymmetric construction of fused tricyclic skeletons, and synthesize bioactive diterpenoids including cleistanthanes, cyathanes, azorellanes, kauranes, neodolastanes and their analogues. The implementation of this project will benefit to the discovery of new drug, and promote the development of organic synthetic chemistry.

天然萜类化合物具有广泛的生物活性及结构多样性，是发现新药的重要资源。具有重要生物活性的天然萜类化合物的全合成研究也因此而成为合成化学研究的前沿和热点。随着不对称催化反应的效率和选择性的不断提高，不对称催化开始在天然产物全合成中得到应用。但因萜类化合物往往具有多环和多手性中心的复杂结构，发展不对称催化合成方法实现多环萜类化合物的全合成仍然存在巨大的挑战。本项目拟设计和发展环状烯酮不对称催化氢化新方法，结合分子内芳基化或失对称性环化等策略，快速构建多样性稠合三环手性骨架，并经后期官能化修饰和转化完成包括闭花木烷型、鸟巢烷型、卧芹烷型、贝壳杉烷型等天然多环二萜及其类似物的不对称全合成。项目的实施有望建立烯酮不对称催化氢化实用新反应，发展多环骨架快速不对称构建新方法和新策略，为发现萜类新药提供物质基础和技术支撑，同时促进合成化学学科的发展。

手性多环萜类化合物是发现和发展新药的重要源泉，他们的合成也是合成化学研究的热点和挑战。项目针对多环萜类化合物手性骨架结构不对称构建仍然存在的效率和选择性不高等问题，系统深入地开展了酯基官能化环状烯酮等不饱和羰基化合物的不对称催化氢化新反应、新方法，多环手性骨架结构不对称构建新策略以及多环二萜的不对称全合成研究。项目研究取得的创新研究成果主要包括：1）设计发展了酯基官能化环状烯酮的插烯烷基化、不对称催化氢化/氧化、钯催化分子内芳基化反应快速不对称构建含有全碳季碳中心的顺式稠合八氢菲三环手性骨架结构的新策略，并首次实现了推定结构闭花木烷二萜Fimbricalyxoid A的不对称全合成；2）发展了α,β-不饱和丙二酸酯、香豆素及喹啉酮等α,β-不饱和酯的高效、高选择性不对称催化氢化新反应，显著提高了α,β-不饱和酯不对称催化氢化的效率（TON高达28 000），并将其应用于多种手性药物中间体的不对称合成；3）建立了含缩酮及酯基的官能化α-芳基取代消旋环状脂肪酮动态动力学拆分不对称催化氢化反应，并以此为基础完成了苯丙素类天然产物(+)-burmaniol A的首次不对称全合成。相关研究成果已发表标注SCI论文8篇，申请了2项中国专利并已转让浙江九洲制药有限公司。