高效不对称催化氢化反应及其在天然生物碱合成中的应用研究

不对称催化氢化是合成手性化合物的重要手段。其中，酮等羰基化合物的不对称催化氢化是获得光学活性手性醇的高效方法。手性醇化合物在手性药物和天然产物合成中有着广泛应用。本项目旨在通过设计合成含有手性螺环膦-氮配体的手性金属催化剂，发展高效的a,a'-双取代环酮等羰基化合物的不对称催化氢化反应，为合成多手性中心的手性醇化合物提供高选择性方法，并将这些高效的不对称催化氢化方法应用于天然手性生物碱如Lycorane等化合物的不对称全合成。

项目围绕“高效不对称催化氢化反应及其在天然生物碱合成中的应用”这一主题开展了新型手性螺环配体及其催化剂的设计合成，简单酮及beta-酮酸酯的高效不对称催化氢化，以及石蒜科生物碱加兰他敏和力可拉敏的不对称全合成研究。在研究具有环外双键的环状烯酮的不对称催化氢化过程中，我们设计合成了手性螺环胺基膦配体SpiroAP，并发现该手性螺环配体的铱催化剂能够高效地催化这类具有环外双键的烯酮底物的不对称氢化，获得了高达97% ee的对映选择性和达到1万的转化数；进一步研究表明手性螺环胺基膦配体SpiroAP的铱催化剂对简单酮的氢化也非常有效，给出了97% ee的对映选择性，转化数也达到1万；这表明手性螺环胺基膦配体SpiroAP的铱催化剂是氢化羰基化合物的高效手性催化剂。深入研究发现，手性螺环胺基膦配体SpiroAP的铱催化剂在氢化反应条件下容易转变为含有两个手性螺环胺基膦配体SpiroAP的铱氢络合物而失去催化活性。因此，我们在胺基上引入了吡啶基团设计合成了手性螺环吡啶胺基膦配体SpiroPAP，并发现该手性螺环配体的铱氢络合物在氢化反应条件下非常稳定。该铱催化剂对简单酮的氢化活性也非常高，在给出大于99% ee的对映选择性的同时，反应的转化数可高达455万。这是目前文献报道的不对称催化反应中最高的转化数。Ir-SpiroPAP催化剂对beta-酮酸酯的氢化也非常有效，同样给出了大于99% ee的对映选择性，反应的转化数也可高达123万。这表明手性螺环吡啶胺基膦配体的铱催化剂Ir-SpiroPAP能够高效地催化简单酮和酮酸酯的超高效不对称氢化。在研究alpha-芳氧基脂肪酮的动态动力学拆分的不对称催化氢化反应研究中，我们发现手性螺环双膦配体SDP的双膦-钌-双胺催化剂给出很好的对映选择性和非对映选择性。氢化产物的ee值达到99%，cis- or anti-选择性大于99:1，反应的转化数也可达到10万。基于该高效的不对称催化氢化反应，以及结合分子内还原Heck环化反应，我们完成了加兰他敏和力可拉敏的不对称全合成，总收率分别达到20%（12步）和40%（10步）。