几个活性二萜类海洋天然产物的不对称全合成研究

Clavulactone and Clavirolides A～F are structurally complex diterpenoids isolated by Chinese scientists from Clavularia viridis, a soft coral collected off Xi'Sha Islands in South China Sea. These natural products possess significant biological activities, including potent cytotoxicity toward Ehrlich Ascites Carcinoma (EAC), blockage of Ca2+ channels, negative inotropic activity, bradycardia effect, and hypotensive activity. Structurally, these molecules possess a common trans-bicyclo[9.3.0]tetradecane skeleton featured by the dolabellane family along with an unsaturated lactone ring, posing significant synthetic challenges. This project aims to develop a novel synthetic strategy that allows a unified total synthesis of the whole collection of these natural products. To this end, Clavulactone and Clavirolide B have been selected as the direct synthetic targets, and the proposed late-stage elaborations may serve as bridge between Clavulactone/Clavirolide B and the other molecules. The synthetic routes leading to Clavulactone and Clavirolide B feature key steps including a D'Angelo reaction, a RCM reaction, a Grob fragmentation, and a pinacol-type rearrangement. The late-stage elaborations include selective C-H oxidation and olefin manipulations. This research will enrich the strategic arsenal for dolabellane synthesis while providing an scientific basis for relevant medicinal chemistry explorations.

Clavulactone和Clavirolides A～F是由中国化学家从中国南海软珊瑚Clavularia viridis中分离出来的结构复杂的dolabellane二萜天然产物。这些天然产物具有细胞毒性、钙离子通道抑制、降低肌肉收缩力、降低心率、降低血压等重要生理活性。结构方面，除了拥有dolabellane家族特有的trans-bicyclo[9.3.0]tetradecane骨架外，这些分子还具有一个不饱和内酯环，全合成相当具有挑战性。本项目拟发展新颖的全合成策略，完成这一组天然产物的发散式全合成。为此，首先以D'Angelo反应、RCM、Grob裂解以及pinacol-type重排为关键反应完成Clavulactone和Clavirolide B的不对称全合成，再通过后期加工完成另几个分子的全合成。该项目将丰富dolabellane全合成研究，并为相关药物化学研究打下基础。

作为dolabellane类二萜家族的成员，Clavulactone和Clavirolides A-F这一组海洋天然产物在分子结构方面具有显著特点，并具有多种重要的生理活性，其全合成研究具有重要的科学意义和应用价值。此前，仅Hoveyda和姚祝军小组分别攻克了Clavirolide C和Clavulactone的全合成，其他几个分子的全合成尚未见报道。本项研究旨在通过发展新合成策略实现其全合成，为潜在的药物化学研究奠定基础。同时，新合成策略还有望应用于其他结构相关萜类天然产物的全合成研究。. 本项目发展了首次以Grob裂解为关键反应的dolabellane新合成策略，成功实现了几个Clavulactone类似物的全合成。首先，以D'Angelo反应、腙氧化等为关键不对称反应构建了含全碳季碳的手性五元环片段。然后，以硫叶立德、Michael加成、RCM反应等为关键反应合成了手性七元环片段。以Mukaiyama aldol反应为关键手段，顺利将手性元环和手性七元环联结。随后，以分子内亲核取代反应构建了关键的5/6/7三环中间体。将该中间体活化之后，在碱作用下顺利发生Grob裂解，得到了5/11并环结构，所得三取代双键为期望的顺式。遗憾的是，并环为顺式并环，而不是期待的反式。最后，以Mukaiyama Michael反应为关键反应，构建了六元不饱和内酯环，得到Clavulactone的几个类似物。该新策略可用于相关天然产物及类似物的高效合成。