CAV3肌病筛查及临床诊治的基础研究

Membrane Caveolin-3 (CAV3) protein of muscl cell can regulate insulin receptor signaling pathways and glucose metabolism in cells. Foreign people have been reported that CAV3 gene mutations are related to seven serious diseases, through affecting insulin signaling pathway of muscle cells, delaying the potassium and calcium channels and change the cell structure, causing myopathy weakness, muscle hypertrophy and long QT syndrome, sinus arrest and sudden death; also reduced glucose uptake in the muscle of whole body , and the occurrence and development of hyperglycemia with myocardiosis in patients with type 2 diabetes. CAV3 gene mutation causes many diseases called CAV3 myopathy in total. through screening the clinical samples, this study improves the understanding of this kinds of diseases in China, to avoid the wrong diagnosis and treatment. And to observe whether the skeletal muscle and cardiac muscle of rats with diabetic cardiomyopathy can be reversed in the structural disorder and contractile function.

肌细胞膜Caveolin-3(CAV3)蛋白能调节胰岛素受体信号途径，影响细胞的糖代谢。国外人种已报道七种与CAV3基因变异相关的严重疾病， CAV3变异通过影响肌细胞的胰岛素信号途径、延缓钾离子和钙离子通道开放及改变肌细胞结构，导致相关肌病的肌无力、肌肥大表现以及长QT综合征、窦性停搏猝死等；同时也使全身肌肉对葡萄糖的摄取利用减少，参与2型糖尿病人的高血糖及心肌病的发生。我们把CAV3基因变异导致的多种疾病统称为CAV3肌病。本研究通过临床筛查，可以对我国该类疾病进行正确了解，避免错误的诊治；局部注射转基因处理，观察是否扭转糖尿病心肌病小鼠的骨骼肌和心肌的结构紊乱和收缩功能，为今后临床诊治该类疾病进行前期尝试。

CAV3肌病筛查及临床诊治的基础研究.一、CAV3生理功能研究：拓展对CAV3蛋白生理功能的认识。.1.具体观察到肌细胞特异CAV3蛋白具有促进肌细胞的糖代谢、生长及增殖的生理功能。.2.以往研究观察到CAV3促进肌细胞膜的葡萄糖转运蛋白增加，但是没有观察到对细胞外血糖的直接影响和对细胞生长健壮的影响效果。我们具体观察到CAV3具有促进肌细胞的糖代谢、生长及增殖的生理功能，并使得细胞外葡萄糖你浓度下降。.3.以往主要认为CAV3的作用是促进胰岛素依赖途径。我们的研究揭示CAV3突变蛋白抑制肌细胞葡萄糖代谢和生长，主要为非胰岛素依赖性质。.二、CAV3肌病研究：拓展对CAV3蛋白和基因的生理和病生认识。将促进我国对该类疾病的正确了解，避免临床CAV3相关肌病诊治中的病因盲点或诊断错误。.1. LGMD-1C肌无力患者的CAV3突变可引起肌细胞葡萄糖转运不足，导致能量不足、细胞消瘦和无力，并揭示CAV3突变抑制肌细胞的葡萄糖代谢和生长是属于非胰岛素依赖性质，以新角度解释了LGMD-1C患者肌无力的病因和机制。.2. 以往研究证明CAV3影响钠离子和钙离子的机制，导致病人肌无力。我们从CAV3突变引起肌细胞葡萄糖转运不足，揭示患者肌无力发生的新机制。论文发表第三天就收到了意大利米兰医学院罕见病研究中心和另外一所研究院的首席教授邀请的合作研究邮件。.3. 临床宣传、交流和病例的收集，以及逐步建立和完善7种肌病的诊断标准和鉴别诊断。目前已收集4种中国人CAV3肌病病例，存在不同的突变，已在国际基因变异网站注册部分突变位点。随着宣传和交流的进展，今后收样会越来越快。.三、CAV3转基因治疗的初步尝试.建立大鼠糖尿病模型和伴发心肌病的确立后，我们使用了AAV腺病毒装载的CAV3基因，通过这种心肌特异性AAV腺病毒靶向转基因的方式，在糖尿病大鼠模型基础上观察到糖尿病心肌病成模，然后进行转基因治疗，观察到明显扭转糖尿病心肌病大鼠的心肌的结构紊乱和收缩功能，为今后临床诊治该类疾病提供了一种针对性的有效治疗手段，已申请了国家发明专利。