LincRNA-MALAT1抑制内质网应激在抗胰岛纤维化中的作用和机制研究

Pancreatic islet β-cell secretion deficiency plays a critical role in the onset and development of type2 diabetes mellitus (T2DM). It is indicated in some studies that endoplasmic reticulum(ER) stress in β cells is closely related to pancreatic islet fibrosis and β-cell dysfunction. Our previous studies demonstrated that pancreatic islet fibrosis took place prior to T2DM. But the mechanisms involved in this phenomenon are still unknown. Fibrosis is a state of chronic inflammation, and TGF-β, a profibrotic factor, is most closely related to such a state. Our study indicated that LincRNA-MALAT1 could inhibit fibrosis stimulated by TGF-β through B-MYB,one of transcription factors. Furthermore, overexpression of B-MYB could inhibit ER stress in pancreatic islet β cells of diabetic rats. The project aimed to experiment on transgenic mice, in vitro cultured pancreatic islet β cells and clinical specimen with a focus on ER stress to ascertain the following: (1) the antifibrotic effect in pancreatic islet exerted by LincRNA-MALAT1 through its inhibition on ER stress in pancreatic islet β cells and the relevant molecular mechanisms; (2) the role of B-MYB in mediating the inhibitory effect of LincRNA-MALAT1 on ER stress. The findings would be conducive to the elucidation of pathogenesis of T2DM, and provide theoretic foundations for novel therapeutic targets for drugs.

胰岛β细胞功能减退在2型糖尿病发生发展中起关键作用，研究提示，胰岛β细胞内质网应激与胰岛组织纤维化形成和β细胞功能减退密切相关。我们的前期研究发现胰岛纤维化在2型糖尿病确诊前就已发生，但机制不清。纤维化是一种慢性炎症状态，促纤维化因子TGF-β与纤维化形成的关系最为密切。我们的研究表明LincRNA-MALAT1对TGFβ刺激的纤维化进程有抑制作用，该作用由B-MYB（一种转录因子）介导，同时B-MYB过表达可抑制糖尿病大鼠胰岛β细胞内质网应激。本课题拟利用转基因小鼠、体外培养的胰岛β细胞及临床标本，以内质网应激为切入点，确定⑴LincRNA-MALAT1通过抑制胰岛β细胞内质网应激进而阻止胰岛纤维化的作用及分子机制；⑵B-MYB在介导LincRNA-MALAT1抑制内质网应激中的作用。研究结果将有助于阐明2型糖尿病发病机制，并为寻找新的药物治疗靶点提供理论依据。

胰岛β细胞功能减退在2型糖尿病发生发展中起关键作用，研究提示胰岛β细胞内质网应激与胰岛组织纤维化形成和β细胞功能减退密切相关。我们的前期研究发现胰岛纤维化在2型糖尿病确诊前就已发生，但机制不清。纤维化是一种慢性炎症状态，促纤维化因子TGF-β与纤维化形成的关系最为密切。故本课题在前期研究基础上，利用功能获得与缺失实验、体外细胞实验及临床标本，以内质网应激为切入点开展研究。课题研究方案分两个部分，即确定LincRNA-MALAT1通过抑制胰岛β细胞内质网应激进而阻止胰岛纤维化的作用及分子机制；B-MYB在介导LincRNA-MALAT1抑制内质网应激中的作用。我们的研究表明TGF-β等促纤维化因子与胰岛纤维化形成密切相关，糖脂对此进程有促进作用，而LincRNA-MALAT1对TGFβ刺激的纤维化进程有抑制作用，该作用由B-MYB（一种转录因子）介导，同时B-MYB过表达可抑制糖尿病大鼠胰岛β细胞内质网应激。研究按计划顺利完成，并不断结合最新研究进展，对实验做适当调整，主要是增加了炎症状态对自噬作用的影响及与β细胞内α-SMA异常堆积间的关联。研究发现TGF-β干预会引起线粒体自噬增加，导致α-SMA堆积；而不同炎症因子干预后糖尿病小鼠胰岛β细胞自噬增加，胰岛β细胞α-SMA表达也增高。研究结果有助于阐明糖尿病发病机制，而LincRNA-MALAT1也有可能成为2型糖尿病治疗中的有效靶点，为代谢性疾病的早期防治提供了新思路和新方法。