肥厚型心肌病新的致病基因定位与筛查

在我国，估测肥厚型心肌病（HCM）患者超过100万，该病恶性心脏事件发生率高，是社会和家庭的巨大负担。HCM为常染色体显性遗传的单基因疾病，其中约有2/3是家族性，已经发现至少1 4个致病基因，我们前期已收集HCM家系50个，其中至少30％的家族性HCM未能确定致病基因。因此本研究 1.拟利用与传统微卫星标记不同的高通量SNPs芯片进行连锁分析，在没有找到已知突变基因的家系中寻找新的HCM致病基因；2. 扩大病例研究规模，对14个已知的致病基因测序进行突变筛查，明确国人HCM的基因型和表型特点，并为尽早建立成熟的基因诊断方法做准备；3.进行连锁分析和突变筛查的同时，我们拟深入研究HCM致病基因本身的SNPs对HCM表型的修饰性影响，这将有助于阐明HCM患者基因型／表型的异质性。

肥厚型心肌病是患病率最高的单基因心血管疾病，是导致青年人和运动员猝死的首要原因。肥厚型心肌病具有明显的遗传异质性和临床表型异质性。目前已经发现27个基因与肥厚型心肌病相关，其中明确的致病基因有10个。这些已经发现的致病基因，可以解释大约60-70%左右的肥厚型心肌病，另外30-40%患者的致病基因依然不明确。发现新的肥厚型心肌病致病基因，对于深入理解其发病机制和开展全面遗传诊断十分重要。另外，虽然肥厚型心肌病患者易发心源性猝死、恶性心衰和中风，但是也有相当一部分患者的预后良好。如何对肥厚型心肌病患者进行准确的危险分层，也是基础及临床研究中面临的重要问题。本课题旨在发现新的肥厚型心肌病致病基因，同时通过对患者进行已知致病基因筛查和详细的临床检查和随访，发现与预后相关的环境和遗传危险因素。我们利用第二代测序技术，总计筛查了638例肥厚型心肌病患者和310例性别、年龄匹配的健康对照的124个基因，其中包含了27个已知的肥厚型心肌病相关基因和97个与心肌结构、功能维持和代谢相关的基因。筛查的病例中，其中529例属于我们的随访观察组患者。我们发现如下结果：.1）约有46.2%的患者携带10个明确的已知致病基因的突变，其中8.1%的患者携带多突变。中国HCM人群携带多突变的比例要略微高于其他人群。.2）多突变是肥厚型心肌病患者心血管死亡的独立危险因素。携带多突变患者的心血管死亡、猝死及心衰死亡的风险都显著高于其他患者。.3）肥厚型心肌病是公认的常染色体显性遗传，但我们发现在一个家系中，MYBPC3基因突变以隐性遗传模式致病。.4）性别与肥厚型心肌病预后相关。女性患者的预后要显著恶于男性。.5）炎性因子ET的血浆水平与肥厚型心肌病相关，是预测肥厚型心肌病的生物标志物。.6）发现了一个肥厚型心肌病的新的致病基因MYH7B。