典型有机磷酸酯阻燃剂对DNA功能基因的损伤机制和构效关系研究

有机磷酸酯类(OPEs)阻燃剂可与DNA作用，引起DNA损伤和突变，诱发癌症和肿瘤。因此，研究OPEs对DNA功能基因的损伤机制和构效关系具有重要意义。本项目以抑癌基因p53为目标功能基因，测定OPEs与p53基因的结合常数；结合分子模拟与体外实验，研究OPEs与p53基因间的相互作用机制，阐明OPEs的结构特征(如：取代基种类、位置等)对两者相互作用的影响规律；采用密度泛函理论，计算OPEs化合物的分子结构描述符(如：结合能、前线轨道能、表面静电势等)，建立OPEs与p53基因间相互作用(包括：疏水作用、电子给体-受体相互作用、氢键和静电作用等)的衡量体系；发展OPEs与DNA结合常数的理论预测模型，阐明影响OPEs与p53基因相互作用的典型分子结构特征。本项目有助于揭示OPEs类化合物的遗传毒性作用机制，并可为其污染预防和控制提供理论依据。

有机磷酸酯阻燃剂(OPFRs)作为溴系阻燃剂的替代产品，广泛应用于建材、纺织、化工和电子等行业，其生产和使用量均有大幅度增长。由于是添加型阻燃剂，释放到环境中的OPFRs必将产生一系列的生态风险，它们所引起的环境问题正逐步得到研究者的关注。因此，有必要深入研究OPFRs的生态毒理学效应，为该类化合物的污染预防和控制管理提供依据。在基金项目的资助下，课题组通过分子模拟和体外实验，研究了OPFRs对抑癌基因p53及其表达蛋白间的相互作用，揭示了两者间的相互作用机制，定量表征了OPFRs化合物与p53间的关键相互作用，发展了预测OPFRs对基因损伤和蛋白表达量影响的计算毒理学模型。紫外和荧光光谱的结果表明，OPFRs可能以嵌插或沟槽结合的方式作用于p53基因片段，造成DNA损伤，破坏其双螺旋结构。分子对接的结果显示，OPFRs与p53间存在氢键、疏水和π-π相互作用。基于机理构建的定量结构-活性相关(QSAR)模型具有较好的拟合优度、稳健性和预测能力。对模型进行机理解释发现，OPFRs与p53基因片段结合常数值与结合位点数目和分子的静电势紧密相关。由于具有较低q-值的OPFRs分子具有较强的氢键碱度，更容易接受质子，相应的较易形成氢键，显示较强的结合能力。该研究结果可以预测不同结构OPFRs与生物标志物p53的相互作用，该方法成本低廉、简便而快速，能够大量节省实验测试所需的人力、费用和时间，可以为有机化学品生态风险评价和管理提供重要的数据支持，具有重要的理论和现实意义。