可代谢性糖类在食物偏好形成和调控中的机制研究

Obesity has recently become a public health concern worldwide. Overconsumption of palatable energy-dense food, such as high-fat and high-sugar food, mediated by the unhealthy food preference, is considered as a major risk factor causing obesity. We are engaging in research on the neurobiology of feeding regulation behaviorally. Here, to comprehensively understand the mechanisms underlying the preference of sugary foods, we find that acquisition of food preference cannot be solely accounted for by the retrieval of sweet taste recognition memory, but that gut-brain communication linked to metabolization, driving striatal dopamine circuitry activity, also underlies the robust reinforcement of the conditioned food preference. In addition, the turnover processes of energy-driven food intake is in line with the laws of learning and memory. In the present proposal, we set out to deepen our studies on the neurological mechanisms underlying this particular type of food preference at the behavioral, synaptic and circuit, molecular and cellular levels by the use of combination of behavioral assessment, in vivo dopamine microdialysis, optogenetics and chemical genetics, in-situ pharmacological intervention, electrophysiology with an emphasis on the fine surgeries associated with metabolic pathway such as implanting catheters into gastric, intestinal and portal vein. The present study will extend the understanding on the mechanisms of feeding regulation by incorporating the energy-driven food preference, shedding more light on the development of novel strategies for feeding regulation including lose weight clinically.

肥胖已成为全球公共卫生问题，目前预防和治疗效果不佳。肥胖在发病机制上与摄食行为的神经调控异常关系密切，过度偏好高能（高糖、高脂）食物导致能量过量摄入是肥胖发病的起始环节之一。本课题组致力于摄食行为调控的神经生物学机制研究。本项目以含糖食物偏好性的形成和调节为切入点，初步发现食物偏好的形成不仅依赖于味觉识别记忆，也与糖类物质代谢引起的肠-脑沟通有关，涉及纹状体多巴胺通路激活，而且这种由能量驱动的摄食偏好性转化过程符合学习与记忆的机制和规律。基于上述发现，本项目综合运用行为学分析、在体多巴胺微透析、光/化学遗传学、电生理和脑区定点药物干预等多种研究手段，结合代谢通路的精细解剖学操作技术（如胃管植入术、十二指肠管植入术、肝门静脉插管），从行为、环路、突触、细胞、分子等多层次深入研究糖类物质食物偏好形成与调控的神经机制，为建立摄食调控新策略提供理论依据，以期为肥胖等摄食相关疾病的治疗提供新思路。

肥胖已成为全球公共卫生问题，目前预防和治疗效果不佳。肥胖在发病机制上与摄食行为的神经调控异常关系密切，过度偏好高能（高糖、高脂）食物导致能量过量摄入是肥胖发病的起始环节之一。本课题组致力于摄食行为调控的神经生物学机制研究。本项目以含糖食物偏好性的形成和调节为切入点，初步发现食物偏好的形成不仅依赖于味觉识别记忆，也与糖类物质代谢引起的肠-脑沟通有关，涉及纹状体多巴胺通路激活，而且这种由能量驱动的摄食偏好性转化过程符合学习与记忆的机制和规律。基于上述发现，本项目综合运用行为学分析、在体多巴胺微透析、光/化学遗传学、电生理和脑区定点药物干预等多种研究手段，结合代谢通路的精细解剖学操作技术（如胃管植入术、十二指肠管植入术、肝门静脉插管），从行为、环路、突触、细胞、分子等多层次深入研究糖类物质食物偏好形成与调控的神经机制。我们的研究发现，通过十二指肠和肝门静脉注射葡萄糖，在背侧纹状体检测到显著的多巴胺释放；而注射MDG（代糖），无法引起纹状体多巴胺的释放，这些结果表明，糖类物质的消化吸收后效应（而不依赖于口腔产生的甜味），足以引起纹状体多巴胺释放，并形成代谢性记忆。雷帕霉素能阻碍代谢性学习的再巩固过程，有望成为调控进食障碍的小分子化合物。酸离子敏感通道在条件性味觉厌恶记忆中的作用，为临床干预挑食厌食、喂养困难等异常进食行为提供靶标。美金刚作为老年痴呆药物，在肥胖中调控中也发挥着作用。另外，我们还发现GABA受体的新型激动剂——甲基丁香酚这种中药单体能调控进食行为，GABAA受体Y2亚基在其中发挥重要作用，同时甲基丁香酚还有抗焦虑的作用。莪术醇——另一种GABA受体的新型激动剂，在控制多动方面有显著的效果。在项目的执行过程中，培养了5名研究生，同时课题组不断总结获得的数据，撰写成文，迄今在Neuropharmacology，EBioMedicine等杂志发表了6篇标注项目标号的SCI论文。