N-亚硝基化合物对DNA的损伤作用机制及相关构效关系

N-亚硝基化合物(NNCs)是环境中重要的致癌物质，其分子结构与致癌活性关系是环境毒理学和癌症防治研究领域中的关键问题之一。我们最近的工作发现NNCs代谢产物与DNA碱基作用的活性和交联反应次序与其致癌强度有密切的关系，这为揭示NNCs的分子结构与致癌活性关系提出了新的突破点。本课题拟利用量子化学计算结合实验的方法研究NNCs损伤DNA的作用机理，以有明确动物致癌性实验数据的NNCs为样本集，计算、提取和评价能够定量表征致癌活性的分子结构参数，并从实验上进一步探讨致癌与非致癌NNCs与DNA作用的动力学规律，从而建立NNCs分子结构与致癌活性的定量关系，并阐明NNCs的致癌作用机理。本研究成果将对于污染物风险预评价和环境毒理学研究具有普遍的意义。

N-亚硝基化合物(NNCs)是环境中重要的致癌物质，其致癌风险评价和综合防治措施是环境化学和癌症防治研究领域中的关键问题。我们在前期的工作中发现NNCs代谢产物与DNA碱基作用的活性和交联反应次序与其致癌强度有密切的关系，这为揭示NNCs的分子结构与致癌活性关系提出了新的突破点。本课题利用量子化学计算与液相色谱-质谱联用定量分析实验相结合的方法对 NNCs 导致 DNA 损伤的作用机制及其分子结构与致癌活性关系进行了深入研究。以94种已有明确致癌活性实验数据的NNCs (包括27种亚硝基脲和67种亚硝胺)为样本集，计算、提取和评价了能够定量表征致癌活性的分子结构参数，建立了 NNCs 构效关系，阐明了 NNCs 致癌与抗癌机制的关键差异；并从实验上进一步探讨了致癌与非致癌NNCs与DNA作用的动力学规律，建立了NNCs导致的DNA 损伤产物的分析方法。. 本课题研究成果主要体现在三个方面。第一，阐明了NNCs导致DNA鸟嘌呤和磷酸基团的烷化、DNA单链断裂、DNA股间交联的机理；尤其是通过比较氯乙基亚硝基脲(CENUs)和亚硝胺双官能团代谢物导致DNA股间交联的反应机理，提出两个亲电中心烷化活性的差异是导致这两类化合物具有不同生理活性的关键因素。第二，建立了N-亚硝基化合物导致的DNA损伤产物的定性和定量分析方法，通过对氯乙基亚硝基脲导致的股间交联进行定量分析，发现交联反应初期存在交联率上升缓慢的“诱导期”，为理论研究提出的交联假设机理提供了有力的实验证据。第三，收集和整理具有明确致癌/抗癌活性实验数据的亚硝胺和亚硝基脲，使用量子化学参数结合油水分配系数分别建立了亚硝胺和亚硝基脲的定量构效关系，为NNCs致癌风险的预测评估和高效低毒的亚硝基脲类抗癌药物的设计开发提供了理论依据。本课题共发表研究论文32篇，其中SCI收录的期刊文章18篇，EI收录3篇；申请发明专利2项，其中1项已获授权。. 本课题为进一步开展有关NNCs的代谢活化和脱毒机制的差异、代谢产物对 DNA的损伤及其修复机制、NNCs致癌的生物标志物等研究提供了可靠的理论基础和研究方法；同时，为建立有效的 NNCs环境健康风险评价体系、提出有效的 NNCs 致癌综合防治措施以及NNCs相关癌症生物标志物的应用奠定了基础，对环境污染标准和癌症高发区环境应对措施的制定具有重要意义。