下丘脑AgRP神经网络在多囊卵巢综合征发病中的作用及内在机制

A better understanding of the etiology of polycystic ovary syndrome (PCOS) can help us diagnose and treat this chronic illness that endangers the health of women. Hypothalamus, which is the central part of reproductive function regulation, has been the research restricted area due to the limitation of techniques. Our previous study found that the specific repair of the hypothalamic AgRP neurons in the classic PCOS model db / db mice can completely "cure" their PCOS symptoms, whereas damage to the normal female mouse AgRP neurons can induce PCOS phenotype , suggesting that the hypothalamic AgRP neurons play a central role in the pathogenesis of PCOS. Based on this finding, we will comprehensively use a series of advanced technologies to study how AgRP neurons regulate reproductive function through the downstream neural circuits and participate in the pathogenesis of PCOS to explore what kind of neurotransmitter-mediated pathophysiological process. Finally, we will comprehensively clarify the anatomical and molecular basis of AgRP neurons involved in the pathogenesis of PCOS. This study will create a new theory of the hypothalamic pathogenesis of PCOS, which has important theoretical and practical significance for the etiological research and diagnosis and treatment of PCOS.

对多囊卵巢综合征（PCOS）病因更深入的了解有助于我们诊治这一严重危害妇女健康的顽疾。而作为生殖功能调节的中枢的下丘脑，其在PCOS发病中的作用一直是研究的禁区。我们前期发现，在经典的PCOS模型db/db小鼠中特异性修复其下丘脑AgRP神经元可以完全“治愈”其PCOS症状，而损坏正常雌性小鼠AgRP神经元功能则可以诱导产生PCOS表型，提示下丘脑AgRP神经元在PCOS发病中的核心作用。基于此发现，我们将综合运用系列先进技术，研究AgRP神经元如何通过下游神经网络来调节生殖功能并参与到PCOS发病过程，探索这一病理生理过程是由何种神经递质介导，以期全面阐明AgRP神经元参与PCOS发病过程的解剖和分子基础。本研究将开创PCOS下丘脑发病机制的新理论，对于PCOS的病因学研究和诊治有着重要的理论和实践意义。

多囊卵巢综合征是育龄期女性中最为高发的生殖内分泌疾病，严重影响女性的生殖健康乃至长期健康状况。多囊卵巢综合征作为一中复杂疾病，其病因更深入的了解有助于我们诊治这一严重危害妇女健康的顽疾。而作为生殖功能调节的中枢的下丘脑，其在多囊卵巢综合征发病中的作用一直是研究的禁区。本项目旨在研究下丘脑神经环路及相关神经元如何在多囊卵巢综合征的发病中起作用。为了达到这一目的，我们综合运用一系列诸如Cre小鼠品系，Cre介导的的病毒载体，光遗传学（optogenetics）和药物（pharmacognetics）遗传学工具，以各种病毒为基础的神经网络示踪工具等在内的先进技术手段，瞄准AgRP神经元及其下游神经元在多囊卵巢综合征发病中的解剖和分子基础进行了详尽的阐述。总结我们的研究成果，通过完成本研究，我们揭示了下丘脑 AgRP 神经元在多囊卵巢综合征发病中充分且必要的核心作用角色，并进一步探索了 AgRP 神经元怎样通过下游神经网络调节生殖功能并参与 多囊卵巢综合征病理生理过程，揭示 AgRP 神经元参与 多囊卵巢综合征发病的神经解剖基础，我们又在分子层面阐明 AgRP 神经元上瘦素受体信号紊乱对于多囊卵巢综合征发病的决定性作用，启迪多囊卵巢综合征治疗新靶点，除了对AgRP神经元对于代谢相关神经内分泌疾病的发病作用进行了详尽的阐释，还额外发现了AgRP神经元通过影响催产素神经元对于雌性小鼠繁殖行为的作用，并发明了新型催产素荧光探针，可以动态体内监测活动小鼠体内催产素水平的变化，为今后下丘脑生殖调节的研究提供了新的研究工具，我们的研究拓展了多囊卵巢综合征下丘脑发病机制的理论，对于多囊卵巢综合征的病因学研究和诊治提供理论支持。