新的肥厚型心肌病致病基因的群体分析验证以及建立以二代测序技术为基础的心肌病基因诊断

Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is a primary disease of the heart muscle affecting 0.2% of general population, representing the most commonly inherited cardiovascular disease. Although over twenty genes' mutations have been linked to the cause of HCM, around 30% of HCM cases have unknown genetic cause. Our group recently performed exome sequencing of 20 HCM samples and identified three potential HCM associated genes. In this proposal, we will undertake genomic study of 576 HCM cases and 576 controls to screen mutations to examine the mutation frequency of these three genes in HCM. We will also undertake family based study to further confirm the disease segregation of these mutations. Due to lack of systematic method to screen gene mutations associated with cardiomyopathy in our country, this proposal will address this issue by developing next-gen sequencing based method with targeted enrichment of all known gene sequence associated with cardiomyopathy.

肥厚型心肌病（HCM）是一种原发于心肌的遗传性疾病，但目前仍有30%的肥厚型心肌病患者的致病基因及突变未知。申请人科题组通过对20例HCM病人的全外显子组的侧序分析，找到3个新的HCM致病基因。本课题申请将基于这一发现，采用深度测序的方法，对这三个基因共74个编码外显子在576个HCM病人和576例正常对照进行二代测序分析，确定其突变在HCM病人中的突变发生率。通过对带有突变的HCM病人的家族成员进行特定突变的测序分析，进一步证实其与HCM发病的相关性。由于大多数心肌病致病基因具有基因大，外显子多的特点，国内缺少系统检测的方法。本课题将采用靶序列捕获和二代测序的技术，建立对所有心肌病致病基因突变的一次性检测的方法，为早期诊断提供有效的手段。

肥厚型心肌病（HCM）是严重危害人类健康的常见病，其发病率高, 国际上现有人口的0.2％患有不同程度的心肌病，是突发性心肌骤停和猝死的主要原因之一。肥厚型心肌病是一种原发于心肌的遗传性疾病，但目前仍有40%的肥厚型心肌病患者的致病基因及突变未知。本研究对74例HCM病人进行全外显子组的测序分析来，寻找一些新的致病基因。这74病人没有常见的8个肌节基因的突变，但发现其中7个病人带有43个已知HCM致病基因的突变。通过TADA、ToppGene、GTEx软件，研究选取了10个致病基因进行分析。结合一些基因功能数据库ZFIN，MGD和PubMed的分析，研究发现大部分潜在致病基因在肌节功能，钙信号通路及能量代谢途径上发挥功能。本研究显示用外显子组测序方法及罕见突变分析工具，为早期疾病的诊断提供有效的手段。