Rab18通过Stat3/Survivin调控线粒体功能和头颈鳞癌化疗耐药的机制研究

Primary and acquired cisplatin resistance significantly limits its use in clinical practice of head and neck squamous cell carcinoma. We established cisplatin-resistant cell line and screened for difference in Rab protein expression. We found that Rab18 was upregulated in cisplatin resistant cells with activation of Stat3 signaling and Survivin upregulation. Rab18 also maintain mitochondrial potential and inhibited ROS production. We hypothesized that Rab18 could interact with Stat3 and increased its phosphorylation, which in turn activate Survivin transcription and induce cisplatin resistance. We intend to bidirectionally modulate Rab18/Stat3/Survivin expression with construction of Rab18 mutant plasmid containing different domains. The aim of this study was to elucidate the mechanism of Rab18/Stat3 induced cisplatin resistance and to provide important theoretical and experimental basis for cisplatin sensitization and prediction of chemotherapy response.

顺铂的原发性和获得性耐药已成为其在头颈鳞癌治疗应用中的瓶颈。我们通过建立顺铂耐药的头颈鳞癌细胞株，筛选差异基因表达发现Rab18在耐药细胞中表达上调并且可以激活Stat3信号通路，上调凋亡抑制因子Survivin，维持线粒体膜电位并减少ROS产生。结合文献我们推测Rab18可能通过与Stat3相互作用促进其磷酸化激活，从而激活Survivin转录从而发挥上述生物学功能并增加头颈鳞癌细胞顺铂耐药能力。我们拟通过双向调控Rab18/Stat3/Survivin、构建不同结构域的Rab18突变体，阐明Rab18和Stat3信号通路介导顺铂耐药的分子机制，为临床上头颈鳞癌化疗增敏和耐药预测提供重要理论基础和实验依据。

顺铂的原发性和获得性耐药已成为其在头颈鳞癌治疗应用中的瓶颈。明确治疗过程中原发性和获得性耐药产生的机制，寻找研究耐药逆转的方法是头颈鳞癌化疗领域的重要问题。本研究通过建立顺铂耐药的头颈鳞癌细胞株，筛选差异基因表达发现Rab18在耐药细胞中表达上调并且可以激活Stat3信号通路，上调凋亡抑制因子Survivin，维持线粒体膜电位并减少ROS产生。结合文献本研究推测Rab18可能通过与Stat3相互作用促进其磷酸化激活，从而激活Survivin转录从而发挥上述生物学功能并增加头颈鳞癌细胞顺铂耐药能力。本研究原创性研究结果证实：①Rab18通过上调Stat3信号来促进HNSCC的恶性生物学行为和顺铂耐药。②Rab18虽然促进Stat3的磷酸化，但不会与Stat3直接结合。③Rab18通过 Cbl-b调节Stat3信号通路。cbl-b在喉癌组织中高表达且与患者的不良预后相关。④Cbl-b不影响细胞系的活力，与细胞凋亡无关。Cbl-b表达可促进头下咽癌细胞细胞的迁移和侵袭能力。⑤动物实验进一步证实RAB18可以抑制下咽癌皮下移植瘤生长。⑥Piperlongumine(PL)对HNSCC细胞增殖、凋亡的作用效果不逊色于顺铂,其通过结合于AKT蛋白来抑制AKT的磷酸化水平，从而发挥其抑制HNSCC的作用。上述研究结果对明确头颈鳞癌治疗过程中原发性和获得性耐药产生的机制、确定逆转头颈鳞癌耐药的新靶点，从而提高头颈鳞癌的治疗效果具有重要意义。