基于网络和多组学的抗癌药物敏感性预测及其在索拉非尼个体化用药中的应用

Individualized treatment of cancer is an important research field in precision medicine. Its key problem is identifying molecular biomarkers of drug sensitivity. In recent years, large-scale pharmacogenomics studies have revealed a number of new biomarkers for cancer drugs. However, the omics data is not well mined because of the limitations of analytical methods. Our previous studies and public literatures show that the integration of multi-omics data is better than the single group for some biological problems, and network-based global analysis is more effective than the single-gene analysis. Here, we develop new methods to identify drug-sensitivity markers from multi-omics data, especially using biological network to improve the screening of single-gene and gene-module; construct a "tumor sample - gene - drug" network to predict drug sensitivity; validate the performance of our new methods using a public cancer cell line datasets; then apply our new method to 50 hepatocellular carcinoma xenograft mice to find candidate biomarkers of Sorafenib and validate them in 50 patients. Such biomarker screening and drug sensitivity prediction methods will accelerate the application of big data in pharmacodynamic research, and promote precision cancer medicine. Our results will provide new clues for individualized therapy of Sorafenib in hepatocellular carcinoma.

肿瘤的个体化用药方案是精准医学的重要研究方向之一，其核心问题是发现药敏相关的分子标志物。近年来，大规模肿瘤样本的药效实验和多组学研究已揭示了一些新的药敏标志物，但由于分析方法的限制，很少对这些组学数据深入挖掘。本课题组的研究和文献调研表明，整合多组学数据比单一组学能更好地解决某些生物学问题，基于网络的全局分析也通常比单基因研究更有效。因此本项目拟开发从多组学数据筛选药敏标志物的方法，尤其是利用生物学网络优化单基因和基因模块筛选；基于“肿瘤样本-基因-药物”网络整合多组学数据建立药物敏感性预测模型；使用大规模癌症细胞系的实验数据评估方法的准确性；将新方法应用于50例肝癌异种移植小鼠，寻找索拉非尼分子标志物并在独立的50例病人中验证。研究结果将为肝癌索拉非尼个体化用药提供新线索。项目所建立的药敏标志物筛选和预测方法，将加速组学大数据在药效研究中的应用，推进癌症精准医学研究。

癌症具有高度的异质性，为了能够提高癌症病人的治疗响应率，亟须制定个体化的用药方案，这是精准医学研究的一项重要任务。.在本基金的资助下，申请人及其成员通过网络分析整合多组学数据，建立了几种药物敏感性预测模型并评估方法的准确性；收集肝癌异种移植小鼠和细胞系数据，建立数据库提供组学数据和药物响应值的查询和展示；将预测模型应用于肝癌细胞系和异种移植小鼠，筛选出可能与与索拉非尼药敏相关的分子；并用其它小鼠和病人样本验证了MAP3K1高表达的样本对索拉非尼更灵敏，为索拉非尼个体化用药提供了候选分子标志物。本项目实现的药敏标志物筛选和预测方法，适用于不同类型的肿瘤；将基础科研和临床应用紧密结合的研究模式也可推广到其它肿瘤的精准医学研究,有望促进新标志物的发现和病人分层。.本项目的研究结果已发表论文4篇，获软件著作权1项，培养博士生4名，已完成任务书规定的内容。