PSD93在APP/PS1小鼠突触可塑性中的病理作用及其机制

The synaptic damage is closely related to the impairment of learning and memory of Alzheimer's disease. Preliminary study demonstrated that compared with B6 mice, the expression of PSD93 in APP/PS1 double transgenic mice was significantly increased. after managed with short interfering RNA of PSD93, the learning and memory function of APP/PS1 double transgenic mice was improved, meanwhile the levels of some synapse proteins was also enhanced，suggesting PSD93 was related with the impairment of learning and memory of Alzheimer's disease. This research use behavior, pathology, molecular biology techniques as following in vitro and in vivo: 1) to demonstrate the correlation between PSD93 and cognitive impairment and PSD93 is a key pathological role in the pathogenesis of AD. 2) to identify whether PSD93 regulated the synaptic plasticity remodeling by the SynGAP passway. This study is the first to demonstrate the relationship between PSD93 and the synaptic plasticity pathological damage of APP/PS1 mice, In addition, this study will investigate the molecular mechanisms of synaptic plasticity pathological damage of AD, provide new targets for early clinical diagnosis and treatment for AD.

突触损害与Alzheimer's disease（AD）的学习记忆障碍密切相关。前期研究发现，APP/PS1小鼠与B6小鼠相比，PSD93表达明显升高。PSD93RNA干扰处理APP/PS1小鼠后，学习和记忆功能改善，同时部分突触蛋白表达水平提高。提示PSD93与 AD的学习记忆障碍相关。本课题利用行为学、病理学、分子生物学等技术进行以下体内外研究：1）PSD93与认知障碍的相关性以及在损伤AD突触可塑性中的病理作用；2）PSD93是否通过SynGAP通路调节AD的突触可塑性。本研究首次将PSD93与APP/PS1小鼠的突触可塑性病理性损害相联系，阐明AD突触可塑性病理性损伤的分子调控机制，为临床早期诊断和治疗提供新的靶点。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种最常见的神经系统退行性疾病， 65岁以上人群中患病率已达5～10%，且发病率呈逐年上升趋势。AD的病理特征是-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、神经元纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT）和神经元丢失。近期研究认为，AD神经变性过程最初表现为突触损害。抑制突触可塑性，减少树突棘和突触的密度，最终引起神经元损伤。本项目主要研究内容为探讨PSD93 与认知功能障碍的相关性以及在损伤 AD 突触可塑性中的病理作用及其机制。 .本项目在标书计划及前期研究结果基础上，结合本领域国内外最新报道进行了一系列实验，主要探讨了PSD-93 对 APP/PS1 小鼠的记忆、认知功能以及病理结构的影响，并进一步探讨了其机制。本课题进展顺利，按计划完成标书内容。主要结果为证实PSD-93表达减少抑制 APP/PS1 小鼠认知功能。过表达PSD-93改善APP/PS1 小鼠认知功能。PSD-93过表达时海马SSTR4表达明显增加，但对皮层和海马的其他MAGUK家族成员无明显影响。进一步研究发现PSD-93可以影响SSTR4的泛素化，PSD-93过表达时，SSTR4与NEP结合增加，海马NEP表达明显增加，促进Aβ的代谢，从而降低Aβ含量。最后我们也在PSD-93基因敲除小鼠中证实认知功能明显降低。有关机制为首次报道，目前本项目已经发表２篇SCI论文，１篇已投稿。下一步基于PSD-93基因敲除小鼠行为学研究，进一步运用神经电生理，神经脑电图，慢病毒立体定位注射等技术，研究PSD-93影响认知功能的潜在机制。通过生物信息学分析，寻找PSD-93的潜在靶点药物，为AD的新药物治疗提供依据