高透光胶原基角膜修复材料的抗菌功能化研究

Keratopathy is one of the major diseases to cause blindness. Limited supply of natural cornea restricts the possibility to recover vision for suffered patients. To solve this issue, collagen, the main component of natural cornea, has been widely used in the development of keratoprosthesis. The application of collagen-based artificial cornea with both bionic structure and physiological function has been reported for years. Unfortunately, the success rate of this treatment is limited to bacterial infections after the surgery. Frequent dosing treatment is recommended clinically to fight against the infection. However, this method is inefficient with a lot of drugs loss. It is possible to improve the antibacterial property of biomaterials by drug loading, but the drug package or adsorption and other existing physical drug delivery methods can significantly reduce the optical transparency of corneal repair materials. This proposal aims to improve the antibacterial properties of collagen-based artificial cornea via introducing aminoglycoside molecules onto its surface. In order to make the modified artificial cornea match clinical requirements, its physicochemical properties and biocompatibility should be preserved. Meanwhile, the optimum loading capacity, the minimum inhibitory concentration, the effective antibacterial cycle and the specific antibacterial effect of different drugs in artificial cornea will be investigated. The related antibacterial mechanism will be clarified as well. By revealing these key aspects, the project aims to provide important theory and technical basis for the design, preparation and application of novel antibacterial artificial corneas.

角膜病是常见的致盲病之一，角膜修复材料的缺乏成为制约角膜盲患者重见光明的瓶颈。虽然一些兼具仿生结构与生理功能的胶原基人工角膜已见报道，但植入后常见细菌感染往往会导致角膜材料移植失败。目前常用的频繁给药治疗不仅耗费大量药物，而且有效时间短。通过药物负载缓释可以提升生物材料的抗菌周期，而现有的药物包裹或吸附等物理载药法会显著降低角膜材料的光学透明性。鉴于此，本研究以改善胶原基角膜修复材料的抗菌性为目的，拟通过化学修饰法在胶原基材料表面引入氨基糖苷类分子，期望在保证材料高透光性能的前提下，构建具有抗菌功能的胶原基角膜修复材料；同时，探讨不同药物分子在胶原基材料表面的最佳负载量、有效抗菌周期和特异性抗菌效果，并进一步阐明其抗菌机制。通过揭示上述关键问题，为新型角膜修复材料的功能化设计、制备及应用提供重要的理论依据和技术基础。

角膜移植是目前治疗角膜病致盲唯一有效的方法，角膜修复材料的匮乏极大地限制了角膜病治疗的普及和开展。本研究致力于具有较好理化性能和生物学性能的胶原基角膜修复材料的研究。与传统的人工角膜修复材料相比，本研究获得的结构仿生胶原基材料具有以下优点：优良的力学性能和光学性能、合适的保湿性能、易于营养物质透过的性能、可控的仿生结构以及良好的体外和体内生物相容性等。负载抗菌药物后的功能化角膜修复材料能够在一周内具有较好的抗革兰氏阴性细菌和阳性细菌的效果，并且能够较好地实现受损角膜组织的修复。本研究对胶原基角膜修复材料的结构仿生构建与抗菌功能化进行了深入的研究和探讨。研究结果主要包括以下两部分：（1）胶原基角膜修复材料的结构仿生构建研究：角膜修复材料需要具有较为合适的理化性能和生物学性能，而这些性能与材料的结构密切相关。本研究采用物理或化学手段、经不同的制备工艺研制出了一系列具有优良透光性能的胶原基材料，通过控制高分子溶液的成膜过程构建出具有不同层状仿生结构的胶原基角膜修复材料，结果显示这些材料具有类似于天然角膜的理化性能和生物相容性，具有不同层间结构的材料能够针对角膜组织的不同部位进行替代和修复。（2）胶原基角膜修复材料的抗菌功能化研究：本研究创造性地通过化学交联的方法在胶原膜上负载了眼科手术中常用的光谱抗生素小分子，得到了能够在一周内具有药物缓释效果的抗菌功能化角膜修复材料，该材料保持了较好的光学性能，力学性能，保湿性能和生物相容性，对临床上常见的革兰氏阳性细菌金黄色葡萄球菌和阴性细菌大肠杆菌具有很好的抗菌效果。人角膜上皮细胞能够较好地在材料表面粘附、铺展、生长和增殖，一周后有2-3层细胞紧密地粘合在胶原基薄膜的表面。通过本研究的相关结果，能够为新型角膜修复材料的功能化设计、制备及应用提供重要的理论依据和技术基础。