具有c-Met抑制作用的新型哒嗪酮类化合物的设计、合成及其在抗肿瘤方面的研究

c-Met is a transmembrane tyrosine kinase that mediates activation of several signaling pathways implicated in aggressive cancer phenotypes. In recent years, research into this area has highlighted c-Met as an attractive cancer drug target, triggering a number of approaches to disrupt aberrant c-Met signaling. In our group, a novel small molecule library of pyridazines was build up. Based on the high throughput screening of c-Met inhibitors, yhhu-1307 was identified to be a lead compound with an IC50 value of 0.10 μM on the enzyme level. Subsequent SAR studies led to the development of yhhu-3148, a more potent c-Met inhibitor with an IC50 value of 0.009 μM. The further molecular docking studies also explained the SAR results of this series of compounds. It will be a great honor that we can get the funding to continue this work, and we believe that a drug candidate will come out to enter the clinical trials very soon.

c-Met受体酪氨酸激酶是导致肿瘤形成及转移的众多通路的交叉点。以Met为靶标可相对容易地实现对许多通路的同时干扰，使肿瘤细胞出现细胞形态改变、增殖减缓、成瘤性降低、侵袭能力下降等一系列变化。因此c-Met已经成为抗肿瘤药物研究的一个重要靶点。前期工作，我们分子库中发现的活性化合物优化的先导化合物yhhu-3148（IC50=9 nmol），计算机模拟揭示了化合物除与受体以U型结合模式和空间匹配外，末端侧链均可以和结合口袋紧密结合，进一步稳定了复合物。基于已有的工作基础，以突显靶向和ADMET性，进一步开展成药性导向的优化，建立了结构新颖的哒嗪酮类靶向小分子库，发现新的候选药物，完成体内药效、初步代谢和毒理评价，为具有我国自主知识产权的一类新药打下良好的物质基础。

c-Met是一种由c-Met原癌基因编码的蛋白产物，是肝细胞生长因子受体，具有酪氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白相关。c-Met参与细胞信息传导、细胞骨架重排的调控，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。在肿瘤体系中，c-Met 受体酪氨酸激酶的过表达能够促进肿瘤细胞生成，转移和耐药性的产生。因此c-Met 作为抗肿瘤药物研发的一个新颖而重要靶点被各大制药公司和研究机构所关注。我们在基于针对c-Met的药物高通量筛选中发现了活性先导化合物yhhu3148，其分子水平活性为IC50 = 9 nmol，然而其细胞水平活性为中等（IC50 = 672 nmol），而且代谢性质较差，有待进一步的改造。在以yhhu3148为活性先导化合物的基础上，我们首先结合计算机模拟揭示了化合物yhhu3148与c-Met蛋白的作用模式：化合物yhhu3148除与c-Met蛋白受体以U型模式结合和空间匹配外，其末端侧链均可以和结合口袋紧密结合，从而进一步稳定了复合物。随后我们针对化合物yhhu3148建立了结构新颖的哒嗪酮类聚焦靶向小分子库，并进行了先导化合物yhhu3148这一系列化合物的构效关系研究，针对c-Met靶标抑制活性的结构优化和针对于ADME代谢性质的成药性优化，从而开发了一系列结构新颖的哒嗪酮类c-Met抑制剂。与此同时，我们也发展了与哒嗪酮环结构相似的苯并恶唑酮类化合物小分子库，并进行了针对于c-Met靶标的生物活性筛选。从两个分子库中，我们最终都发现了分子水平和细胞水平活性都非常良好的一系列化合物。在随后初步的动物体内代谢性质的研究试验中，我们发现了药物吸收性良好，代谢性质优良的哒嗪酮类活性化合物yhhu4639 (本文化合物2-6)。而苯并恶唑酮类活性化合物在动物体内代谢性质的研究试验中体现出很差的药物吸收性质，最终我们停止了苯并恶唑酮系列化合物的研发。随后我们对经过多重筛选得到的活性化合物yhhu4639进行了进一步的评价，发现yhhu4639是一个高度选择性的c-Met抑制剂，它不仅能抑制c-Met及其下游通路的磷酸化，而且在随后的EBC-1裸鼠移植瘤动物体内实验中我们发现，yhhu4639能够非常显著的抑制肿瘤的生长。在此实验期间，所有给药的实验鼠全部存活，无一死亡。该结果进一步表明yhhu4639具有较低的毒性，是一个非常有潜力的候选活性化合物。目前对于化