基于肿瘤微环境响应性纳米颗粒的新型癌症免疫疗法

Cancer immunotherapy, which restore or enhance the innate powers of immune system to fight cancer, has been considered as the ultimate hope of the cure of many cancers. Towards an effective cancer immunotherapy, it is of importance to active immune cells in a precise and controllable manner, which could avoid overstimulation of immune system thus achieve safe and effective cancer treatment. In this proposal, we will demonstrate a novel approach to overcome the fast clearance of foreign particles by a rational designed nanoparticle, which can selectively activate the NK cells located around tumors to kill tumor cells without damaging other tissues and organs. We envision that this nanoparticle-based strategy will outperform current immunotherapies in the several aspects including (1) enhanced plasma stability without non-specific activation of blood NK cells that cause autoimmunity, (2) highly efficient tumor targeting by utilizing polymer responsive to the acidic tumor microenvironment as well as host-guest recognition between the nanoparticles and the surface proteins of cancer cells, and (3) selective stimulation of NK cells located at tumor sites, leading to the lysis of tumor cells as well as the activation of adaptive immunity, which could provide a long-term suppression of tumor growth. This project will also try to understand the tumor-targeting capability of nanoparticles in molecular level, and explore a new strategy for better control and activation of human immune system for a more efficient and safer cancer therapy.

肿瘤免疫治疗通过调动免疫系统对抗癌细胞，被认为是有效控制和治愈癌症的新希望。在癌症免疫疗法中，如何实现精确、可控、高效的免疫系统激活，是能否成功抑制肿瘤生长、降低治疗副作用的关键。本项目中，我们将通过纳米颗粒结构设计，突破纳米免疫激活载体从血液循环到肿瘤部位的多重生理屏障，实现对肿瘤部位自然杀伤细胞(NK细胞)的精确激活，建立由选择性原始免疫系统激活调控适应性免疫系统协同抑制肿瘤的新型免疫治疗方法。该纳米颗粒预期实现以下特性：（1）在血液中稳定循环，不激活免疫系统；（2）协同响应肿瘤微环境 pH 变化和肿瘤细胞表面化学结构，实现对肿瘤细胞靶向并暴露出所携带 NK 细胞激活因子；（3）仅激活肿瘤周围 NK 细胞，通过此过程进一步激活适应性免疫系统，协同实现肿瘤的长效抑制。本项目将从分子水平揭示纳米颗粒对肿瘤靶向作用，探索免疫激活机理，构建高效、可控、低副作用的肿瘤免疫治疗新方法。

肿瘤免疫治疗是一种通过调动自身免疫系统对抗癌细胞的新型疗法，已被视为继手术、放疗、化疗之后的第四种癌症治疗方法。当前，肿瘤免疫疗法虽然开始应用于部分癌症的临床治疗，但是其自身依然存在诸多问题亟待解决。通过合成高分子纳米颗粒实现对免疫系统激活方式、激活对象和激活位置的精确控制，从而实现更为合理的免疫激活和高效安全的癌症治疗；并且，通过纳米载体设计可实现对肿瘤的定位，从而降低传统癌症免疫疗法对抗体的依赖，拓宽其在癌症治疗中的应用范围。这项研究的关键在于构建可在血液循环中保持稳定的同时实现对肿瘤高效靶向的纳米颗粒以及建立不引起免疫过激并实现对肿瘤高效免疫抑制的新型免疫激活途径。围绕这这个关键科学问题，本项目首先对具有肿瘤微环境响应性表面纳米颗粒的设计与合成进行了研究，设计合成了多种可响应肿瘤微环境的响应性聚合物，这些聚合物可以在肿瘤微环境的酸性、高ROS水平、特定的酶以及肿瘤细胞表面所表达的分子等的作用下发生化学键断裂，从而使其物理性质发生改变。通过利用这些响应性聚合物对聚合物自组装形成的纳米颗粒以及自由基聚合形成的纳米胶囊进行包裹，获得了两大类具有肿瘤微环境响应性的纳米颗粒，从而显著提升了纳米颗粒对肿瘤的富集和靶向效率。基于该纳米体系，项目首先实现了CRISPR基因编辑体系的肿瘤靶向递送，并成功实现了对肿瘤免疫逃逸机制的调控。与此同时，结合肿瘤免疫逃逸机制，本项目设计合成了具有肿瘤免疫调节活性的纳米新材料，这种材料可以通过调控肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用实现对免疫细胞的激活及肿瘤生长的抑制，验证了通过调控细胞间相互作用实现免疫调控的可能性，为发展面向肿瘤免疫治疗的新型纳米药物奠定了基础。