肿瘤微环境响应的空间靶向脂质体介导化学-免疫联合疗法对抗肺癌转移

Tumor metastasis is one of the leading causes of clinical failure in the treatment of lung cancer. TAMs play a crucial role in tumor progression and metastasis. Previous studies have showed that CSF-1R inhibitors could remodel TAMs polarity to inhibit tumor cell metastasis. Besides, there is synergistic effect when combining with chemotherapeutic drugs. Based on the different distribution of TAMs and tumor cells in the tumor tissue, the present study designed amphiphilic peptide-modified hybrid liposomes to achieve the stable loading and spatial targeting delivery of chemoimmunotherapy. On the one hand, GSF-1R inhibitor is used to intervene the M2 phenotype polarization of TAMs and disrupt the immunosuppressive microenvironment. On the other hand, gemcitabine prodrugs with the modification of amino acids are designed to enhance cell uptake efficiency. The results will clarify the potential of combined therapies for cancer and provide ideas for the treatment strategy of lung cancer metastasis with microenvironment responsive nanoparticles.

肿瘤转移是导致肺癌临床治疗失败的主要原因之一。肿瘤微环境中的M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)在肿瘤的发展与转移过程中起到促进作用。前期研究显示集落刺激因子-1受体(CSF-1R)抑制剂可以通过重塑TAMs表型抑制肿瘤细胞转移，与化疗联用存在一定协同作用。基于TAMs和肿瘤细胞在肿瘤组织中的差异性分布，本课题设计两亲性底物肽修饰的杂化脂质体递释系统，通过相应的制剂策略将作用于不同目标亚细胞群的药物选择性地进行传递，同时靶向作用于肿瘤间质TAMs与肿瘤细胞。一方面，利用GSF-1R抑制剂干预TAMs的M2型极化，瓦解促进肺癌侵袭转移的免疫抑制性微环境；另一方面，设计合成氨基酸底物修饰的吉西他滨前药，提高肿瘤细胞对化疗药物的摄取效率。本课题成果将探索化疗-免疫治疗联合应用的潜能，同时为应用肿瘤微环境响应的纳米制剂介导联合疗法对抗肺癌转移的治疗策略提供思路。

本课题组在依托单位中国医科大学的支持下，顺利完成了研究计划，成功构建了杂化脂质体递药系统，用于化疗-免疫联合治疗药物的有效担载、稳定运输、肿瘤部位响应性释放及针对不同亚细胞群的空间靶向传递，在杀灭肿瘤细胞的同时融合免疫治疗中独特的免疫诱导作用及预防肿瘤转移的优势，协同提高肿瘤的免疫治疗效果。. 我们首先完成基于肿瘤细胞高表达转运蛋白的系列小分子抗肿瘤前药的合成，经核磁和质谱确认结构后，通过分子动力学模拟和体内外抗肿瘤活性对其进行优选。其次，利用超声-挤出法制备具有“膜融合”结构的人工杂化脂质体，通过评价制剂的理化性质、细胞毒性、细胞摄取、体内外ICD诱导效应、体内靶向性和抗肿瘤活性、肿瘤免疫微环境调控等相关研究，证明了制备的纳米杂化脂质体系统能够靶向递送药物至肿瘤微环境，促进肿瘤细胞在死亡过程中暴露相关DAMPs（如CRT和HMGB1），促进DC细胞的招募和熟化，并增加TNF-α和IFN-γ的释放。为进一步探究人工杂化脂质体在“化疗-免疫”联合治疗中的优势，我们选择免疫检查点PD-1抑制剂作为联合治疗策略的组成部分，解析了化疗免疫疗法对于调节肿瘤免疫微环境中免疫促进细胞（如CD8+ T细胞）和免疫抑制细胞（如Treg细胞）的相关机制。杂化脂质体还可以进一步增加外周血及脾脏中的记忆T细胞含量，引起强烈的免疫记忆效应，从而达到长效的肿瘤抑制效果。