Persephin在急性肾损伤中的作用研究

The renal protective factors play an important role in the repair of acute kidney injury (AKI). Persephin closely related with kidney development, studies show PSP can increase proliferation and decrease apoptosis by activating the MAPK pathway. Currently, the role of PSP in AKI is not be reported. In preliminary studies, we have proved that the early embryo-derived mesenchymal stem cells (hEMSC) ameliorate AKI. Furthermore, using antibody microarray analysis, we found that hEMSC secret PSP which has never been previously unreported. In view of the PSP has an indispensable role in kidney development process, the pre-experimental observations of PSP having therapeutic effect on injured renal tubular cells, we hypothesized that PSP plays an renoprotective role in AKI. The PSP renoprotective function is futher proved by AKI animal models and injured renal tubular epithelial cell models. In vitro, cultured cell model is used to testify the receptor and activated signaling channels of PSP.

肾保护因子在急性肾损伤（AKI）的修复中起重要作用。Persephin是与肾脏发育密切相关的因子，研究表明PSP可以通过激活MAPK途径发挥增殖及抗凋亡作用，其对AKI的影响目前尚无报导。我们前期研究在证明人早胚间充质干细胞（hEMSC）对AKI具有修复作用的基础上,采用抗体芯片分析发现hEMSC分泌其他干细胞未报导的细胞因子PSP，进一步观察到PSP对体外损伤肾小管细胞也有修复作用，我们推测PSP对于AKI有修复作用。本研究拟在顺铂诱导小鼠急性肾损伤模型中探讨PSP的肾保护作用，主要针对PSP对小管细胞的增殖及凋亡作用等关键环节进行研究；并在体外试验进一步验证其发挥作用的受体及信号通路。本研究将为AKI的防治提供新的备选肾保护因子，为以细胞因子为靶点探寻更特异有效的防治KAI的发展恶化手段提供新思路和方向。

Persephin（PSP）是胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）家族成员，此家族包括四种细胞因子有GNDF、neurturin、PSP和artemin。既往研究表明，PSP与肾脏发育密切相关，并可以通过激活 MAPK 途径发挥增殖及抗凋亡作用，但在急性肾损伤（AKI）和其它肾脏疾病中的作用目前尚无报导。我们的前期研究证明，人早胚间充质干细胞（hMSC）对顺铂诱导的AKI 具有肾脏保护作用。在此基础上，我们利用抗体芯片技术，发现hEMSC 还能分泌在其它干细胞研究方面未曾报导过的细胞因子 PSP。鉴于关于PSP的既往研究和这一分析结果，我们推测PSP很可能具有肾小管保护作用。为此，在本课题中，我们拟在顺铂诱导的AKI小鼠和TCMK-1损伤中，观察PSP的肾脏保护作用和探讨与这一保护作用相关的下游信号传导通路和相关的介导受体。在课题的整个完成过程中没有偏离这一基本思路，并在这个基本思路的基础上，对本课题做了进一步地拓展。我们发现在顺铂诱导的AKI小鼠中，肾组织中PSP表达增加；PSP腹腔注射能够减轻顺铂诱导的AKI小鼠肾功能的恶化和肾脏的病理损伤。在顺铂诱导的TCMK-1损伤中PSP表达增加，外源性给予PSP能够缓解顺铂所诱导的促凋亡作用。使用hEMSC治疗可以缓解狼疮小鼠肾病，治疗后狼疮小鼠肾组织中PSP及GDNF的表达量上调趋势。在B螺旋表面多肽（HSBP）治疗嘌呤霉素氨基核苷（PAN）肾病大鼠的研究中，发现HSBP的治疗能够上调肾病大鼠肾组织中的GDNF的表达，并且GDNF能够通过GFRα1受体激活下游的ERK通路，发挥肾脏保护作用。至此，我们可以确认，PSP在顺铂诱导的AKI小鼠和顺铂诱导的TCMK-1损伤中具有较好的肾脏保护作用， PSP与GDNF对狼疮小鼠均具有一定的肾脏保护作用。GDNF可能通过GFRα1受体激活下游ERK通路发挥在PAN肾病中的保护作用。本研究明确了PSP对AKI的肾脏保护作用，将为以细胞因子为靶点探寻更加特异有效的AKI 防治手段提供新的思路和方向；进一步深入了解GDNF在肾脏疾病中的作用及通路。