JAML介导的免疫调控在急性肾损伤中的作用及机制

Immune inflammatory response is one of the main pathogenesis of acute kidney injury (AKI). Immune cells and renal inherent cells constitute the immunological characteristics of the kidney. JAML, a new junctional adhesion molecule, play an important role in regulating immunity, inflammation and tissue homeostasis. However, it is unknown whether JAML contributes to the regulation of AKI. Our preliminary studies showed that JAML was upregulated both in immune cells and in renal tubular epithelial cells from the kidney of AKI mice. Alleviation of inflammation which were detected in JAML-/- AKI mice is possibly due to its regulation on c-type lectin receptor family.Therefore, the present study is designed to explore the role of JAML in AKI by using JAML knockout mice which established through Cre-loxp knockout technology. We will clarify JAML can regulate the innate immune response in inflammatory cells and renal tubular epithelial cells through adjusting Clec4e mediateds signaling pathway. We then evaluated the possibility of anti-JAML antiserum as a therapeutic drug for the treatment of AKI. In this study, we will develop and enrich the knowledge of the biological functions of JAML, provide the new target for the prevention and treatment of AKI, which will has important theoretical significance and potential application value.

免疫炎症反应是急性肾损伤的主要发病机制之一,免疫细胞和肾脏固有细胞共同构成了肾脏区域免疫学特性。JAML是一种新型的连接粘附分子,在免疫炎症和组织稳态的调控中发挥重要作用, 但在急性肾损伤中的作用及机制尚不清楚。我们前期工作证实JAML在急性肾损伤小鼠肾脏的炎症细胞和肾小管上皮细胞中的表达均显著增高，并发现其对炎症的调节作用可能是通过调控C型凝集素类模式识别受体而发挥的。因此, 本课题将以JAML为中心，运用Cre-loxp条件基因敲除技术构建的全身JAML敲除小鼠，深入探讨JAML在急性肾损伤中的作用并首次提出JAML可以调节Clec4e介导的免疫应答，阐明了其调控炎症细胞和肾小管上皮细胞固有免疫应答的分子机制。且进一步研究了以抗JAML抗血清作为急性肾损伤治疗手段的初步药效学，本研究将拓展对JAML的生物学功能的新认识，为急性肾损伤的防治提供新的靶点和思路，具有重要的理论价值。

急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）已成为全球性的公共健康问题，发病率高且逐年上升，病死率居高不下并极易发展为慢性肾病及终末期肾病。 然而，目前除透析以外仍无任何有效的治疗方法可以提高生存率、减轻组织损伤或促进修复。因此，深入研究急性肾损伤的发生与发展的机制、寻找新的治疗靶点，具有重要的理论意义和临床应用价值。巨噬细胞因其在组织稳态和炎症中的重要作用而成为AKI极具吸引力的治疗靶点。尽管巨噬细胞分化为形态和功能上截然不同的表型M1/M2，以及其对死亡细胞的清除（也被称为胞葬作用）越来越多地与AKI中的肾脏炎症和修复联系在一起，但在AKI中调节巨噬细胞表型转换和胞葬的潜在机制仍不清楚。在本课题中，我们发现连接粘附分子样蛋白JAML缺乏对AKI有保护作用。通过制备骨髓嵌合小鼠和肾小管特异性JAML条件敲除小鼠，我们证明了主要是巨噬细胞中的JAML参与了AKI的发生和发展。在机制上，JAML介导巨噬细胞表型极化和胞葬作用，至少部分是通过C型凝集素受体mincle依赖性机制。此外，我们还发现固有上皮细胞中的JAML在AKI的发生和发展中也有微弱的作用。JAML可以诱导内源性Mincle配体如SAP130从死亡的肾小管上皮细胞中释放，随后激活巨噬细胞上的Mincle，从而也轻微促进AKI的发生。更重要的是，我们还观察到AKI患者肾脏中JAML的表达较正常肾脏组织明显升高，并且JAML水平与患者血清肌酐水平密切相关。综上所述，我们的研究首次探索了JAML在巨噬细胞中新的生物学功能，并提出JAML可能是介导AKI的重要分子或生物标志物。为今后研究靶向JAML-Mincle信号通路的治疗AKI的药物提供一种新的治疗策略。