雌激素暴露及ESR基因与女性脑卒中发病风险的分子流行病学研究

Estrogen is responsible for the increased incidence of stroke among female users of combined oral contraceptives (COC). Estrogen may increase the risk of stroke in combination with estrogen receptor α(ESR1) / β (ESR2) gene polymorphisms. Up to now, there is no similar study on this subject at home and abroad. So we will perform a case-control study based on the prospective cohort of COC users and non-COC users in China. The first-ever female stroke cases and two matched controls depended on age and region (including neighborhoods and hospitalized patients) were recruited from the cohort in following-up. The relevant epidemiological data and hospital data including the history of COC exposure will be obtained by survey. Genotyping of SNPs of ESR1/ESR2 genes will be preformed using TaqMan genotyping assay. This study will elucidate the effect of COC exposure and ESR1/ESR2 SNPs on the risk of stroke from the group and molecular level. In addition, we will evaluate the association of COC exposure and ESR gene polymorphism with the risk of female stroke that may be mediated through dyslipidemia and hypertension. Lastly, we will also explore the molecular genetic mechanism of female stroke, and establish the risk prediction model of Chinese female stroke. The research results will promote the understanding of the high risk factors of Chinese female stroke, and provide evidence to formulate proper prevention measures for coping with the challenges of an aging population and an increased incidence of stroke.

服用复方口服避孕药（COC）的女性脑卒中发病率升高与雌激素有关，雌激素可能联合雌激素受体α（ESR1）和β（ESR2）基因多态性升高女性脑卒中的风险。目前国内外关于这方面的研究尚未见报道。本项目采用基于人群的病例对照研究方法，随访收集使用COC与未使用COC前瞻性队列中确诊的女性脑卒中新发病例，并按年龄、地区1:2匹配健康对照和医院对照，收集COC暴露等流行病学资料和医院资料，应用TaqMan探针技术对所选择ESR1/ESR2基因SNPs进行检测分型。从群体和分子水平阐明COC暴露及ESR基因SNPs与中国女性脑卒中风险的关系，评价脂代谢异常和高血压等危险因素在COC暴露及ESR基因变异有关的女性脑卒中发生中的作用，探讨女性脑卒中发生的分子遗传学机制，建立中国女性脑卒中的多因素风险预测模型。研究结果将明确中国女性脑卒中的高风险因素，拟定防治措施，应对人口老龄化与女性脑卒中发生增加的挑战。

脑卒中是一种由环境因素和遗传因素共同作用的复杂性疾病，具有高发病率、高死亡率及高致残率等特点，严重影响人类健康。女性一生比男性有更高的脑卒中风险，口服避孕药、妊娠、激素替代疗法为女性脑卒中特有的危险因素。研究表明服用复方口服避孕药（Combined oral contraceptive, COC）的女性脑卒中发病率升高与雌激素有关，雌激素可能联合雌激素受体α（ESR1）和β（ESR2）基因多态性升高女性脑卒中的风险。本研究采用基于人群的病例对照研究方法，研究COC暴露及ESR基因SNPs与中国女性脑卒中风险的关系，评价脂代谢异常和高血压等危险因素在COC暴露及ESR基因变异有关的女性脑卒中发生中的作用。结果表明：（1）ESR 基因与中国女性脑卒中发病风险的相关：携带 ESR2 rs1256065 CC基因型的女性梗塞型脑卒中的发病风险增加，携带rs4986938 AA基因型女性出血型脑卒中的风险增加；携带ESR1 rs4870056 AA 基因型和rs6902771 TT基因型的女性出血性脑卒中的风险降低。（2）COC 暴露与ESR 基因多态性在脑卒中发病风险中有明显的联合作用和交互作用：COC暴露与ESR2 rs4986938对出血型脑卒中的发病风险存在明显的协同交互作用。COC暴露联合ESR2 rs4986938 GA/AA基因型或rs1256065 CC基因型可显著增加女性脑卒中发生风险，特别是出血型脑卒中；COC暴露联合ESR1 rs4870056 GG/GA 或rs6902771 CC/CT基因型可显著增加女性脑卒中的发生风险，尤其是出血性脑卒中；基因-基因的交互作用分析表明ESR1 rs2234693和ESR2 rs4986938之间的交互作用影响使出血型脑卒中发生的风险升高7.5倍。（3）高血脂在COC 暴露与女性脑卒中发生风险间存在中介作用：与未使用COC女性相比，COC暴露升高了载脂蛋白B（ApoB）水平，ApoB在COC暴露与脑卒中发生风险中存在中介作用，在梗塞型脑卒中的发生风险中中介作用更加明显。本研究为探讨女性脑卒中发生的分子遗传学机制，建立中国女性脑卒中的多因素风险预测模型，明确中国女性脑卒中的高风险因素，拟定防治措施提供了科学依据。