FOXA1/2/ERα靶基因SNPs与女性肝癌发病风险关联及功能研究

The striking gender disparity was observed in the incidence of hepatocellular carcinoma (HCC). The overall male:female ratio usually ranges between 3:1 and 4:1. Recently, the expression of estrogen receptor(ER) has been reported in normal liver and HCC, indicating a strong link between sex hormones and pathogenesis of HCC. But little is known about the mechanism by which estrogen signaling promotes or restains HCC. Our previous study showed coregulation of target genes by Foxa1/a2 and either the estrogen receptor (ERα) was increased during hepatocarcinogenesis in normal female or male mice, respectively, but was lost in Foxa1/2-deficient mice.Thus, estrogen-dependent resistance to HCC depend on Foxa1/2.Strikingly, single nucleotide polymorphisms at FOXA2 binding sites reduce binding of both FOXA2 and ERα to their targets in human liver and correlate with HCC development in women. Under this basis, we planned to screen the important target genes by Chip-sep in large clinical sample and perform the association study between single nucleotide polymorphism in target genes of FOXA1/2/ERa and hepatocellular carcinoma risk in women and gene function study. This project aims to discuss the mechanism of hepatocarcinogenesis affected by estrogen signaling. The expected results will contribute to direct future basic and clinical research to bridge the gap in knowledge to explore the therapeutic potential of hormonal therapy in HCC.

肝细胞癌临床发病存在典型的性别差异现象，总体上男女性肝癌发病率之比达3:1-4:1，研究表明肝脏组织广泛分布有雌激素受体（ER），而雌激素却在其中表现为复杂的双重作用，其本身的代谢产物有促癌作用，却又在一定程度上能够抑制肿瘤发生，目前对此机制认识不清。我们前期研究表明，雌激素和受体结合后，与转录调控因子FOXA1/2协同作用于靶基因转录调控区，影响肿瘤发生，同时造成机体对激素的不同反应。在此基础上我们将研究对象集中在绝经前女性肝癌患者，筛查FOXA1/2/ERα重要靶基因，与现有结果比对，并进行与女性肝癌发病风险的关联研究，探讨FOXA1/2/ERα靶基因功能性单核苷酸多态联合作用对女性肝癌发病风险的影响，同时对靶基因突变情况进行分析和功能学研究，从雌激素调控的角度探讨其影响肝癌发生发展的生物学机制，研究结果有助于深入认识性激素与肝癌发生的密切关系，为肝癌的防治提供新的思路和方法。

肝细胞癌临床发病存在典型的性别差异现象，雌激素及其受体在其中扮演重要角色，研究组前期研究工作发现，雌激素受体及相关转录调控因子靶基因遗传变异可能影响肝癌的发病风险。而目前，关于雌激素受体相关基因变异与恶性肿瘤发生的研究多集中于乳腺癌，前期在乳腺癌领域的全基因组关联研究结果发现，位于染色体6q25.1区域的重要遗传多态位点与乳腺癌的易感性密切相关，进一步发现这些位点临近雌激素受体α基因或位于其内含子区，可能通过雌激素受体α基因影响肿瘤发生发展。我们在前期全基因组关联研究结果的基础上，选择了位于染色体6q25.1区域的三个重要遗传变异位点进行研究，应用TaqMan探针法进行基因分型。结果提示，对于rs9485372，与GG基因型相比，AG基因型携带者罹患肝癌的风险增加了21%（OR=1.21, 95%CI=1.06-1.39, P=0.0047），AA基因型携带者罹患肝癌的风险增加了34%（OR=1.34, 95%CI=1.13-1.59, P=0.0009），A等位基因携带者（即AG+AA）罹患肝癌的风险总体增加了25%（OR=1.25, 95%CI=1.10-1.42, P=0.0008），该SNP在女性群体中对患病风险的影响更为显著，与GG基因型相比，AG基因型携带者罹患肝癌的风险增加了45%（OR=1.45, 95%CI=1.05-2.00, P=0.0217），AA基因型携带者罹患肝癌的风险增加了121%（OR=2.21, 95%CI=1.45-3.37, P=0.0002），A等位基因携带者（即AG+AA）罹患肝癌的风险总体增加了62%（OR=1.62, 95%CI=1.19-2.19, P=0.0020）。对于rs9383951，与GG基因型相比，CG杂合子基因型携带者罹患肝癌的风险增加了23%（OR=1.23, 95%CI=1.06-1.43, P=0.0065），CC基因型携带者罹患肝癌的风险增加了82%（OR=1.82, 95%CI=1.05-3.14, P=0.0318），C等位基因携带者（即CG+CC）罹患肝癌的风险总体增加了26%（OR=1.26, 95%CI=1.09-1.46, P=0.0020）。未发现rs2046210与人群肝细胞癌易感性相关（AG vs GG, P=0.8715; AA vs GG, P=0.5345）。