应用整合医学调控肝药酶和CD40/CD40L信号网络防治冠脉血栓形成

Clopidogrel (Clo) based dual antiplatelet therapy is an important part of treatment after percutaneous coronary intervention (PCI). The translational medicine, evidence-based medicine and our previous evidence indicated that the mutation of CYP2C19 gene can reach more than 50% in China, which was closely related to Clopidogrel resistance. In the constitution of qi deficiency and blood stasis patients who carrying this gene variant, clopidogrel resistance might be significantly improved by taking Buchang Naoxintong Capsule (BNJ). This study proposed to get the information on how the CYP3A4/CYP2C19/CYP3A were upregulated by BNJ or its single component using human liver microsomes model and PXR cotransfect reporter gene system. Through the coronary microembolization rats model, the integration of mainstream medicine that promote Clopidogrel medication by CYP2C19 genotype and non-mainstream medical randomized controlled clinical trial combined application BNJ and Clopidogrel in CYP2C19 gene mutation patients after PCI, we proposed to discuss whether the preventional effetions on coronary artery thrombosis of BNJ were mediated by the regulation of hepatic enzymes and CD40/CD40L signal transduction pathway. Our purpose was to create a new scheme of clopidogrel therapy for patients carrying the CYP2C19 gene mutation, and to provide new theory and evidences for multiple target regulation based on integrated medical model.

以氯吡格雷（Clo）为主的双联抗血小板药物是冠心病经皮冠脉介入（PCI）治疗的重要部分，国内外转化医学、循证医学和我们前期的证据表明，国人CYP2C19基因变异可达50%以上，这种基因变异与Clo抵抗密切相关，对携带这种基因变异的气虚血瘀体质和PCI者加补阳还五汤复方制剂步长脑心通胶囊（BNJ）有明显增效作用。本研究拟通过人肝微粒体模型和PXR共转染报告基因系统获取BNJ全方或单体成分对CYP3A4/CYP2C19/CYP3A5表达上调的信息，通过冠脉微栓塞鼠模、整合CYP2C19基因型启动Clo药物治疗的主流医学与CYP2C19基因变异PCI者加BNJ的非主流医学随机对照临床试验，探讨Clo加BNJ是否通过调控肝药酶和CD40/CD40L信号网络防治冠脉血栓形成，以便为国人携带CYP2C19基因变异者Clo治疗提供新的方案，为多靶点调控的整合医学模式提供理论和循证医学的依据。

阿司匹林、氯吡格雷和华法林是心血管疾病治疗过程中最常使用的抗栓药物，但它们的疗效和不良反应存在着明显的个体差异，使临床医生对如何合理应用这些常用抗栓药物感到力不从心，PEACE研究表明：中国STEMI患者处理和检测手段不断改进，但死亡率并没有减少的原因之一与中国患者氯吡格雷存在广泛变异相关。此外，华法令在中国高危房颤患者的应用更不理想，这些差异很大程度是由基因多态性造成的，药物基因组学的出现对此临床棘手问题提供了可行的精准治疗方法。研究表明CYP2C9(华发林的主要代谢酶)和VKORC1(华发林的作用靶点)遗传差异可影响其对该药物的反应，氯吡格雷活化的主要酶CYP2C19活性差异可影响其抗血小板治疗的疗效。.应用药物基因组学原理对抗栓药物进行精准治疗管理，并尝试应用中西医结合方法解决抗血小板药物个体差异大和不接受华法林用药的临床棘手问题，通过一系列动物实验、临床试验及离体细胞实验等方法，逐步分层次探讨了联用脑心通胶囊治疗作为抗栓药物精准治疗策略的临床效果和可能机制，主要研究结果如下.1.对氯吡格雷抵抗的易患基因（CYP2C19基因变异）与PCI术预后，华法林敏感的遗传基因（VKORC1纯合突变）与华法林副反应间关系进行了研究，结果发现上述基因变异明显高于国外，与国人PCI术后不良事件和使用华法林出血高发相关；结合中医辩证，这类患者多属气虚血瘀，是中药复方制剂脑心通的适应症；.2.通过随机对照试验发现：对携带氯吡格雷抵抗基因的气虚血瘀者，联合脑心通能改善氯吡格雷低反应的抗栓疗效，减少PCI术后心血管不良事件发生，具有成本效益优势（1篇论文入选了2016年百篇中华医学优秀论文，1篇论文获2017年第十五次全国中西医结合心血管病学术会议获和黄优秀论文三等奖）；对华法林敏感基因的老年非瓣膜房颤者应用阿司匹林联合脑心通，严重出血发生较华法林少而缺血性卒中未见明显增加，因此，可作为不适宜服用华法林或新型抗凝药房颤患者的替代治疗；.3.细胞实验证实脑心通胶囊通过PXR激活使2C19表达上调；.4.动物实验表明：脑心通胶囊与E2和ARB一样能抑制趋势雌鼠氧化应激作用。.备注资助号发表SCI论文6篇，CSCD论文2篇，获省科技进步奖和中国中西结合学会科学技术三等奖各一项，培养博士和硕士研究生8名，举办了4次论坛，并发表了《基因多态性与抗栓药物临床应用专家建议》。