NK细胞抑制型KIR受体异常表达在URSA母胎界面免疫紊乱中的作用研究

原因不明性复发性自然（URSA）是备受关注的生殖健康问题，母胎免疫耐受异常在URSA发生中起重要作用。本课题组前期研究证实，URSA患者针对胚胎的免疫杀伤亢进的同时，尚存在保护性免疫抑制不足。我们检测到URSA患者执行免疫抑制的FOXP3+CD4+CD25细胞比例降低，CD8T淋巴细胞和NK细胞异常激活。KIR是位于NK-reg细胞的Ⅰ型跨膜糖蛋白，可调节NK细胞功能，尤其KIR2DL分子是抑制型受体，可下调CD56+CD16+NK细胞的活性产生负调节信号，抑制NK细胞的杀伤活性。最近研究证实，NK－reg细胞表面KIR表达和功能异常可能介导了包括妊娠失败在内的自身免疫性疾病。本课题从基因水平、蛋白水平、分子生物学水平逐步探讨KIR2DL在URSA发病中的作用，研究KIR2DL胞内信号转导途径，探讨NK-reg在URSA免疫紊乱中的作用，为寻找URSA的相应预防措施、有效治疗方法提供科学依

不明原因性复发性自然流产（unexplained recurrent spontaneous abortion ，URSA）是备受关注的生殖健康问题，而母胎免疫耐受异常在URSA的发病机制中起重要作用。本课题组前期研究证实，URSA患者针对胚胎的免疫杀伤亢进的同时，尚存在保护性免疫抑制不足。子宫NK细胞是早孕期间蜕膜组织中的优势细胞群，在母胎免疫耐受中发挥着不可忽视的作用，杀伤细胞免疫球蛋白受体（natural killer cell immunoglobulin like receptor, KIR）是位于NK-reg细胞的Ⅰ型跨膜糖蛋白，可调节NK细胞功能，尤其KIR2DL分子是抑制型受体，可下调CD56+CD16+NK细胞的活性产生负调节信号，抑制NK细胞的杀伤活性。最近的研究证实，NK－reg细胞表面KIR表达和功能异常可能介导了包括妊娠失败在内的自身免疫性疾病。本课题旨在探讨KIR2DL在URSA发病中的作用，及NK-reg在URSA免疫紊乱中的作用。. 本课题以URSA患者为研究对象，设立URSA患者信息数据库，追踪就诊、诊断、治疗等情况，收集分析URSA患者静脉血、蜕膜，研究结果证实RSA患者大多存在生殖免疫紊乱，自然流产3次的患者中73%存在CD56+CD16+NK细胞比例异常，且存在CD56+CD16+NK细胞毒性的升高。使用IVIG治疗后，CD56+CD16+NK细胞毒性明显下降。进一步探讨、分析KIR2DL1-5，结果显示URSA患者抑制性KIR2DL基因数目减少与URSA发病密切相关，蜕膜组织中抑制性受体KIR2DL1和KIR2DL2蛋白表达缺乏可能是导致URSA发生的重要原因，提示KIR2DL1和LIR2DL2可能是对URSA患者进行免疫调节、纠正免疫紊乱的有效靶点，这为寻找URSA的预防措施、有效治疗方法提供了科学依据。因而，本项目具有较好的临床应用潜力，以及学术价值。