IL-33介导急性冠脉综合征冠脉血微粒表达调控急性冠脉血栓形成的机制研究

The aging of the population in advanced economies,as well as the global increased incidence of diabetes and obesity,will however,increase the sequelae of arteriosclerotic cardiovascular disease in the future.Acute coronary syndrome (ACS) is associated with endothelial injury,chronic inflammation,coagulation process,but the relationship between inflammation and thrombosis has been lack of understanding, there is no ideal theory to explain the link. Our previous study showed that in the process of ACS will form the microparticles,but the expression of the IL-33 and TF in microparticles,and the specific mechanism of acute thrombosis are not clear at present.We put forward the hypothesis:After injured coronary artery endothelial cell will release miroparticles, then the IL-33 and TF in microparticls is binding, regulating the endothelial cell coagulation function,thereby promoting plaque partial thrombosis. We will explore the relationship between IL-33 and TF in microparticles based on clinical studies, cytology studies and animal models, which may be a key mechanism in the process of inflammation to thrombosis,to further revealed the mechanism of ACS patients pathogenesis and coronary artery thrombosis molecular mechanism,and provide a scientific basis .

随着经济发展、人口老龄化以及糖尿病和肥胖的全球发病率增加，动脉粥样硬化性心血管疾病的发病率逐年升高。急性冠脉综合征(ACS)是伴随内皮损伤、慢性炎症、凝血的复杂临床综合征，但是有关炎症与血栓形成的关联及发病机制，一直未被阐明。我们在前期研究中发现ACS发病过程中产生微粒，但冠状动脉血IL-33和微粒中TF表达，以及和急性血栓形成的具体作用机制目前尚不清楚。我们假设:ACS冠状动脉内皮细胞损伤后释放微粒，冠状动脉局部IL-33促进微粒内TF表达并参与凝血，从而促进斑块局部血栓形成。本研究拟从临床观察、细胞学研究和动物模型三方面进行相关探索，通过IL-33对内皮细胞源微粒TF作用阐明ACS从炎症向血栓进展过程的关键机制，为进一步揭示ACS患者冠状动脉内血栓形成的分子生物学机制提供理论依据。

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）的发病急、病情重、病死率高，因而需要早期预防、诊断和治疗，但目前国内外缺少灵敏度较高的早期诊断方法，所以研究此类疾病具有重大的临床意义。近几年的研究发现血栓的形成不仅与血小板、内皮细胞、组织因子（tissue factors, TF）有关，动脉粥样硬化病灶局部及斑块发生破裂的冠状动脉局部血液中存在促凝血活性的微粒（microparticles, MPs）。临床相关研究证明外周血循环中的白介素-33（interleukin, IL-33）水平与冠状动脉和颈动脉动脉粥样硬化斑块破裂后血栓并发症相关。我们在前期研究结果发现ACS形成过程中会形成MPs，但冠状动脉血IL-33和MPs中TF表达，以及和急性血栓形成的具体作用机制目前尚不清楚。本研究从临床观察、细胞学研究和动物模型三方面进行相关探索，通过IL-33对内皮细胞源微粒（endothelial microparticles, EMPs）TF的作用阐明ACS从炎症向血栓进展过程的关键机制，为进一步揭示ACS患者发病及冠状动脉内血栓形成的分子机制提供科学依据。首先通过PCI术中抽取稳定性冠心病及AMI患者冠状动脉血，离心提取MPs，ELISA法测定IL-33及TF水平，进而明确稳定性冠心病及AMI患者组中IL-33、EMPs及TF水平差异及三者的相关性。将IL-33干预的冠脉EMPs注入到ApoE基因敲除的动脉硬化小鼠体内，收集小鼠下腔静脉血检测循环中的凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）水平。结果显示ACS患者IL-33水平与TF活性明显高于对照组，提示冠脉血IL-33水平及TF活性与ACS的发生有关，可能对急性冠脉综合征的早期诊断有一定的临床价值。IL-33通过活化内皮细胞，并增加EMPs、单核细胞微粒等释放及其表面TF的表达增强，加重斑块局部炎症反应，进一步促使斑块不稳定性并诱导血栓形成。综合上述结果，本研究为揭示ACS患者发病及冠状动脉内血栓形成的分子机制提供科学依据。项目资助发表核心论文16篇，SCI2篇。培养硕士生4名，其中4名均已经取得硕士学位。项目投入经费34万元，支出34万元，各项支出与预算相符。