大气细颗粒物对人肺细胞复合毒性效应及其关键毒性组分的识别——长三角及珠三角城市群对比

Ambient fine particulate matter, which is characterized by its aerodynamic diameter of <2.5 μm (PM2.5), is believed to be a prominent risk factor associated with a variety of diseases and even mortality in human. The toxic mechanisms underlying the adverse health effects remain to be elucidated. PM2.5 is chemical mixtures and characterized by different size fractions; however, the combined effect of such a complex, unresolved physicochemical cocktail and the major toxicity contributors remain largely unknown. With this question unanswered, we are far from fully establishing the role of PM2.5 in human disease development. Our efforts to address this significant issue are principally hampered by current approaches in particulate matter sampling and inhalation toxicology that are not concerted to capture the entire PM2.5 burden under environmentally human exposure scenarios. This proposal thus aims to establish a direct exposure system for real-time, in situ exposure and effect assessment in an in vitro human lung cell model, and to evaluate the combined effect of the total PM2.5 burden, and size and chemical fractions driving the effect. This knowledge will enhance our understanding of major toxicologically relevant physicochemical components in PM2.5 from a toxicity perspective, thus guiding mechanistic investigations into health effects of PM2.5, and, more importantly, formulating effective regulatory control on PM pollution.

大气细颗粒物被公认为危害全球人群健康的重要因素。流行病学研究表明其与人体多种疾病甚至死亡相关，但造成健康危害效应的具体毒性机理仍不明晰。细颗粒物因其复杂的化学成分及粒径分布的特征而成为典型的非均相混合污染物，对此混合物的复合毒性效应以及占主要毒性贡献的组分的了解仍然缺失。因此，国内外至今无法明确阐明细颗粒物在人群健康、疾病发生中所起的确实影响。如今，针对此类重大议题的研究的匮乏，主要原因在于细颗粒物吸入毒性研究方法与手段在反映人体实际环境暴露情况的局限性。本项目旨在建立一套细颗粒物采样－体外直接暴露的方法，以此实现对特征污染区域的细颗粒物复合毒性效应的原位、即时监测，识别其中关键毒性组分，并探明毒性效应及毒性组分在典型季节性污染过程中的时空变化规律，从而进一步推动健康效应分子机制的研究，为各地制定细颗粒物污染环境基准及防控措施提供有效的科学数据及技术支撑。

世界卫生组织（WHO）等基于风险估算值（每μg/m3) 来计算空气细颗粒物（PM2.5）暴露对全球人口健康的影响，通常不考虑地区间PM2.5组分差异，假定单位质量浓度的毒性强度相同。然而，最新的流行病学、细胞与动物研究证据均质疑此假设。随着化学分析方法的发展，PM2.5化学质量平衡的全貌渐趋明晰，然而，相关的有毒组分混合物及其对PM2.5总体毒理学性质的贡献仍不清楚，以往研究通常默认某些化学物质为 PM2.5 毒性的主要贡献者，将其与PM2.5的联合毒性效应进行统计关联，但因缺乏直接定量的毒理学分析，无法判定这些默认毒性组分对PM2.5总体毒性的贡献比率，以及是否有其他主要毒性组分。除化学组分之外，可吸入微生物颗粒，也可能对人类健康产生重大影响。因此，复合毒性实验和模型可应用于城市特定PM2.5的毒性成分贡献的比较研究，阐明PM2.5的毒性效应平衡。本项目从土地利用梯度与季节变化角度出发，探讨了长三角与珠三角PM2.5浓度、主要化学组分、主要排放来源的区域差异。以重金属为例，阐明了区域间与区域内致癌与非致癌健康风险的差异，定量解析了各种排放源对PM2.5重金属健康风险的贡献比率。通过与基于质量浓度的溯源方法比对，提出了以毒性与健康风险为导向的新方法。建立了定量解析化学组分及微生物组分对PM2.5复合毒性效应的新方法，明确了重金属、多环芳烃、细菌内毒素对PM2.5诱导人肺细胞ROS以及促炎性因子的贡献比率，阐明了区域间单位质量浓度PM2.5毒性差异的原因。揭示了典型地区PM2.5中气载细菌的群落结构与耐药性的地理分布格局与季节变化规律，探讨了耐药基因宿主与水平转移能力，阐明了PM2.5对于耐药基因人体全暴露的贡献的区域性差异。检视了WHO发布的全球各国归因于室外PM2.5暴露的人口死亡率，发现在不同地方暴露于相同质量浓度的PM2.5可能导致程度不一的健康后果。建立了颗粒物原位长期体外暴露的方法，揭示了特征排放源细颗粒物对肺细胞凋亡与遗传毒性的作用机制。本项目的研究结果揭示了当前基于PM2.5质量浓度的健康效应评价体系不足，提出了从复合污染与复合效应出发甄别与消减PM2.5关键致毒组分的新观点，为建立PM2.5毒性强度差异、毒性组分与污染来源贡献的因果联系提供了新的方法与见解，相关数据有助完善基于大气PM2.5质量浓度的现有健康风险评价体系。