长三角地区细颗粒物毒性组分致肺癌表遗传机制研究

Emerging evidence has showed that fine particulate matter (PM2.5) exposure are associated with increased morbidity and mortality of lung cancers. However, the contribution of different toxic components to the development of lung cancer still unknown. PAH、NPAH、PAEs are the representative organic carbon (OC) components of PM2.5. We are trying to find the typical OC　chemicals, which are highly related to tumorigenesis and development of lung cancer in the Yangzi River Delta area. We plan to conduct in vitro and vivo malignant transformed models by exposure to PAH, NPAH or PAEs chemicals, to explore the molecular mechanisms underlying the EMT of pulmonary cells. We also focus on the epigenetic regulation of those components on lung cancer, including DNA methylation, histone acetylation and methylation modifications by high-through screens. Coupled with bioinformatics analysis and biological assays, we could find the common and key molecular signal pathway involved in the air-pollution-related lung cancer and its epigenetic modification. Also, we plan to verify these key biological molecules in the individual blood and lung cancer tissues, as well as the levels of toxic chemicals in urine samples, finally to establish the exposure-effects model related to PM2.5 toxic components and lung cancer. Our program are supposed to facilitate the pollution emission control and prevention of air-pollution-involved lung cancer.

细颗粒物(PM2.5)长期暴露与肺癌之间紧密联系，其关键毒性组分对肺癌发生的贡献尚不明确。本项目拟在长三角地区深入开展PM2.5污染水平及主要毒性组分分析基础上，选择PAHs、NPAHs、PAEs化合物代表组分及混合标样， 建立体内外致癌模型，结合高通量及生物信息学分析，阐明PM2.5有机组分的表遗传修饰调控。探讨DNA甲基化，组蛋白甲基化和乙酰化修饰在毒性组分致肺癌过程中的调控关系。结合人群数据分析，评价毒性组分暴露-效应（表遗传调控）的相关性。深入了解PM2.5有机组分致肺癌发生发展过程中的表观遗传学分子机制，在此基础上，为针对性控制减排、肺癌防治提供策略。

本项目通过研究我国长三角地区PM2.5污染水平及关键组分的暴露水平和特征，以及在此暴露情况下，诱导肺损伤及致癌效应的毒作用机制与表观遗传修饰的调控关系，全面评价表观遗传修饰作为PM2.5有机组分暴露所致的肺部早期损伤和肺癌效应标志的可行性。完成如下研究目标：1）深入解析长三角地区代表性城市的PM2.5主要有机碳类毒性组分及其二次转化污染物的污染水平及其变化规律。2）建立体内外致癌模型，阐明了PM2.5有机组分诱导体内外致肺组织细胞EMT及恶性转化的程度及作用机制。3）利用代谢组学及miRNA芯片筛选出PM2.5诱导肺部损伤及肺癌发生过程中的关键节点分子，探讨了DNA甲基化在毒性组分致肺癌过程中的调控关系。研究结果发现：1）PM2.5长期暴露可以诱导人支气管上皮细胞发生EMT，从而促进其恶性转化。抑制关键分子ACLY表达，有效阻断由PM2.5暴露诱导HBE细胞发生EMT的进程，并有效降低其恶性转化程度。2）长期PM2.5暴露可促进肺癌细胞转移，降低肺癌患者总体生存时间；肌动蛋白骨架的失调和miR-802表达的下调可能是PM2.5暴露产生不良影响的潜在机制。3）PM2.5暴露增加血中白细胞DNA甲基化及羟甲基化水平，且具有性别差异。关键分子DICER1表达水平升高，参与肺癌相关通路的分子调控及microRNA表达水平，DICER1高表达肺癌患者生存周期缩短。本项目深入了解PM2.5有机组分致肺癌发生发展过程中的表观遗传学分子机制，为针对性控制减排、肺癌防治提供策略。项目负责人受邀参加全国毒理学大会、环境与健康大会、WHO主办的大气污染与肺部健康会议等本领域内重要学术会议，并做大会及分会场报告。课题组成员先后参加亚洲环境诱变剂会议，并做分会场报告3人次。邀请来自美国俄亥俄州立大学的Loren Eugene Wold 教授、美国西南医学中心王兆教授进行学术交流。申请国家发明专利2 项，在Advance Science、PNAS、PFT、Ecotoxicol Environ Saf 等SCI 期刊发表论文9 篇，先后培养博士后一名，博士一名，硕士研究生三名。研究成果入选《大气细颗粒物的毒理与健康效应》一书。